림프구계 백혈구가 빠르게 악성세포로 변해 전신을 침범하는 '급성림프모구백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, 이하 ALL)'. 치료 후 ‘혈액학적 관해 상태(Complete remission, CR)’에 도달하더라도 환자의 50~60%에서 재발이 발생해 예후가 좋지 않은 질환으로 꼽힌다.
특히 1차 치료에 실패한 재발·불응성 ALL 환자의 전체 생존기간 중앙값(Median overall survival, mOS)이 2~6개월에 불과하고, 3~5년 생존율도 10%에도 미치지 못한다. 더욱이 후속 치료 시 초기 치료와 동일한 항암화학요법으로 치료를 받을 경우 재관해율이 30~40%로 줄고 관해 유지 기간도 짧아진다. 또한 지속적인 항암화학요법 사용으로 인한 독성이 야기될 수도 있다.
이에 대다수의 의료진들은 2차 치료가 ALL 환자 생존기간에 주요한 역할을 한다고 입을 모은다. 다행히도 국내에서는 항암화학요법 대비 개선된 치료 효과와 안전성이 입증된 ALL 2차 약제들이 등장, 환자들의 생존기간 연장에 긍정적인 영향을 끼치고 있는 상황.
이 가운데 '블린사이토(성분명 블리나투모맙)'는 RCT와 리얼월드 연구에서 치료 효과를 입증해 주목을 받고 있다.
블린사이토는 3상 연구인 TOWER 연구에서 표준 항암화학요법 환자군 대비 2배에 가까운 mOS를 보였고 완전관해 도달율과 무사건 생존율(Event Free Survival, EFS) 역시 20% 가량 높게 나타났다. 1차 구제요법으로 치료했을 때 완전관해 도달율은 블린사이토 환자군에서 52.6%, 표준 항암화학요법 환자군에서 35.4%였다. 2차 구제요법으로 투여했을 때는 블린사이토 환자군은 39.6%, 표준 항암화학요법 환자군은 16.3%로, 2배 이상의 차이를 보였다. 안전성 측면에서도 블린사이토 투여군의 3등급 이상의 이상반응 발현율은 약 87%로 표준 항암화학요법 환자군(92%) 보다 낮았다. 주요 이상반응 평가 대상이었던 3등급 이상의 호중구 감소증과 감염 또한 블린사이토 투여군에서 더 낮게 나타났다.
무엇보다 의료진들이 블린사이토를 선호하는 이유는 '치료가 어려운 조건의 환자들에게서도 높은 관해율을 입증했다'는 점이다. 실제 TOWER 연구에는 1차 관해유도요법 또는 구제요법에 불응한 환자를 비롯하여, 1차 관해의 지속기간이 12개월 미만인 1차 재발 환자, 2차 이상의 재발 환자, 동종조혈모세포이식 이후 재발된 환자 중 한 가지라도 해당하는 환자들이 포함됐다. 1차 관해 이후 12개월 이상 관해를 유지하고 있는 환자들은 제외되었고, 전체 환자 중 25%는 3차 이상의 구제요법 단계에 이른 환자들이 참여했다.
이에 본지는 TOWER 연구에 직접 참여한 의정부을지대병원 혈액내과 김대영 교수를 만나 블린사이토의 임상적 유용성과 치료 환경의 변화에 대해 들어보는 자리를 가졌다.
Q: 급성림프모구백혈병은 어떠한 질환이며, 치료 목표는 무엇인가.
A: 급성림프모구백혈병은 백혈구에 생기는 혈액암이다. 백혈구의 종류는 호중구, 림프구 등이 있는데, 림프구에서 생기는 혈액암 중에서도 가장 원시적인 형태의 세포가 암세포로 변화하는 질환을 급성림프모구백혈병이라고 한다. 국내에서는 연간 400-600명의 환자가 급성림프모구백혈병으로 진단받고 있다. 연령별로는 소아 대 성인의 비율이 1.5:1 정도로 소아 환자가 조금 더 많다.
다른 백혈병과 마찬가지로, 치료 목표는 완치다. 급성림프모구백혈병은 노령 환자도 많지만 젊은 연령층에서도 많이 발생하는데, 젊은 환자들이 완치되어 본래의 일상생활로 돌아가는 것을 목표로 하고 있다. 다만, 완치율이 소아의 경우에는 80%에 이르지만 성인은 40%에 불과하다.
Q: 재발·불응성 급성림프모구백혈병은 기존 항암화학요법으로는 더 이상 치료 효과를 보지 못하는 경우가 많다. 재발·불응성 환자의 치료 전략을 구상할 때, 주요하게 고려하는 요인에는 무엇인가.
A: 처음 급성림프모구백혈병으로 진단받은 후에는 항암화학요법을 통해 치료를 진행한다. 이후 환자들은 완전관해에 도달하게 되는데, 이를 완치라고 표현하지는 않는다. 완전관해는 급성림프모구백혈병 치료의 1차 목표이며, 항암화학요법을 통해 완전관해에 도달할 확률은 90-95% 정도로 높은 수치를 보인다.
완전관해에 도달한 후에는 완치에 도달하는 것을 목표로 한다. 1차 치료를 통해 완전관해에 도달한 환자들에게 되도록 골수이식을 진행하여 완치율을 높이고 있다. 실제로 항암치료만 진행한 환자와 골수이식까지 진행한 환자를 비교해 보면, 골수이식까지 받은 환자에서 완치율이 20% 정도 높았다. 성인의 경우에는 되도록 골수이식 받는 것을 원칙으로 하는 반면, 소아의 경우에는 꼭 필요한 경우에만 골수이식을 진행한다.
문제는 1차 치료 이후에도 60% 이상의 환자가 재발을 경험하게 된다는 것이다. 재발 이후에는 1차 치료에 비해 치료제에 잘 반응하지 않아, 기존의 치료법으로 관해에 도달하게 될 확률이 30-40%에 불과하다. 또한 완치에 도달할 확률, 즉 5년 생존율도 10-20%에 그치게 된다. 그렇기에 과거에는 급성림프모구백혈병이 재발하는 경우, 완치가 어려운 절망적인 병이라고 여겨졌다.
재발된 후에는 경과가 굉장히 좋지 않으므로, 재발을 막는 게 가장 중요하다. 그럼에도 불구하고 재발되었다면 효과적인 치료제가 필요한데, 10년 전만 하더라도 재발 후 적절한 치료제가 없던 상황이었다.
Q: 블린사이토의 3상 임상인 TOWER 연구의 주요 결과에 대해 설명해 달라.
A: TOWER 연구는 재발했거나 처음부터 관해에 실패한 급성림프모구백혈병 환자를 대상으로 진행되었다. 재발 환자 중에서도 1차 재발 환자, 2차 재발 환자, 골수이식 이후 재발한 환자, 골수이식을 받지 않고 재발한 환자의 양상이 모두 다른데, TOWER 연구에는 다양한 환자군들이 포함돼 있다.
연구에서 환자들은 블린사이토 치료군과 대조군으로 나뉘었으며, 대조군에는 기존에 사용됐던 약제 중 효과가 좋았던 3가지 치료제 가운데 하나를 담당의가 선택하도록 했다.
연구 결과, 블린사이토 투여군이 대조군 대비 재발 환자에서 2차 관해에 도달하거나 혹은 불응성 환자에서 관해를 획득할 확률이 20%가량 높았다. 특히 2번 이상 재발을 경험한 경우, 블린사이토 치료군의 관해 도달율이 대조군보다 2배 가까이 높은 것으로 나타났다. 또한, 치료를 통해 관해에 도달한 후 골수이식을 진행한 환자들의 경과를 추적한 결과, 블린사이토 치료군의 생존기간이 대조군보다 유의미하게 개선됐다.
치료제 허가를 위해서는 대조 연구를 통해 통계적으로 기존 치료제보다 개선된 결과를 확인해야 한다. 블린사이토는 TOWER 연구를 통해 기존 치료제보다 개선된 치료 성적을 확인하여, 이를 근거로 재발/불응성 급성림프모구백혈병 치료제로 허가 받게 되었다.
Q: TOWER 연구에는 치료가 어려운 조건의 환자군이 대거 포함되었다. 이러한 환자들에게 TOWER 연구 결과가 갖는 의미는 무엇인가.
A: TOWER 연구는 처음 재발한 환자부터 2차 이상 재발한 환자, 골수이식 이후 재발을 경험한 환자 등 다양한 환자군이 포함됐다. 이 경우 연구가 어려워질 수 있다. 1차 재발 환자는 재관해율이 비교적 높지만, 재발을 반복한 환자들은 1차 재발 환자에 비해 재관해율이 현저히 떨어지기 때문이다. 특히 골수이식 후 재발한 환자는 골수이식까지 진행했음에도 다시 재발했을 정도로 병세가 위중하다. 그래서 대부분은 임상연구를 설계하는 과정에서 예후가 좋은 환자들만 골라서 환자군을 구성하는 경우가 많다.
만약 예후가 좋을 것 같은 환자만을 대상으로 연구를 진행하게 되면 당연히 연구 결과가 좋을 수밖에 없다. 문제는 그 좋은 결과가 실제 진료 현장에서 경험하는 것과는 다를 수 있다는 점이다. 진료 현장에서는 1차 재발 환자에서 치료제를 사용할 수도 있지만, 2차 재발 환자나 골수이식 이후 재발 환자에서도 사용할 수 있다.
그러나 블린사이토의 TOWER 연구는 연구 설계과정에서 치료가 어려운 조건을 포함한 환자들을 배제하지 않고, (실제 임상 환경과 비슷하게) 다양한 환자군을 대상으로 연구를 진행해 효과를 입증했기 때문에, 실제 진료 현장에서도 좋은 결과를 기대해 볼 수 있다.
Q: TOWER 연구의 전체 환자 중에서 2차 이상 재발을 경험하거나 골수이식 이후 재발을 경험한 환자의 비중은 어느정도 였나.
A: 12개월 미만에 1차 재발을 겪은 환자는 42%, 2차 재발 환자는 34% 정도이며, 3~5차 이상 재발한 환자들도 포함됐다. 3차 이상 재발 환자도 1/4가량에 달했는데, 해당 환자군은 치료 예후가 좋지 않아 임상연구에 포함될 경우 약의 효과를 입증하기 어려워진다.
TOWER 연구에는 상대적으로 치료 효과를 보기 쉬운 환자들은 적게 포함되고 치료 효과를 보이기 어려운 환자들은 더 많이 포함됐다. 그럼에도 불구하고 기존 치료제 대비 효과를 입증했기 때문에 더욱 의미가 깊다.
Q: 실제 진료 현장에서 블린사이토를 처방했을 때 치료 예후는 어떠한지 궁금하다.
A: 국내 급여 환경상 1차 재발 이상에서는 언제든지 블린사이토를 사용할 수 있다. 따라서, 급성림프모구백혈병을 진료하는 대부분의 의료진들은 1차 재발 환자에서 블린사이토나 이노투주맙 오조가마이신을 사용하는 편이다.
개인적으로는 연구를 통해 상대적으로 치료가 어려운 환자를 대상으로 효과를 확인한 블린사이토를 1차 재발 환자에서 사용하고 있다. 경험상 모든 환자들이 블린사이토로 2차 관해 획득에 성공했다.
TOWER 연구에서는 재관해율이 44%로 나타났으나, 실제 환자 치료 경험이 많은 서울성모병원의 RWE(Real-World Evidence)에 따르면 (조기 투여군에서의) 재관해율이 약 90%까지 나타났다. 이러한 결과를 토대로 봤을 때, 대부분의 환자가 블린사이토로 재관해에 도달할 수 있으며, 완전관해에 도달 후에는 골수이식이 가능하므로, 과거와는 달리 재발하더라도 완치를 기대할 수 있는 길이 열렸다고 생각한다.
Q: RCT보다 RWE에서 더 월등한 결과가 나왔다는 셈인데, 그 이유는 무엇인가?
A: TOWER 연구는 3차 이상의 재발 환자들까지 포함됐는데 이 경우 1차 재발 환자에 비해 재관해율이 떨어지기 때문에 전체적인 재관해율이 낮아지게 된다. 하지만 실제 진료 현장에서는 1차 재발부터 블린사이토를 사용하는 경우가 많다. 서울성모병원의 연구에도 1차 재발한 환자가 대부분이기 때문에 높은 관해율을 보인 것이다.
다시 말해, 1차 재발 환자부터 블린사이토를 사용하는 것이 가장 좋은 예후를 기대할 수 있는 방법이라 할 수 있다. 실제로도 1차 재발 환자부터 블린사이토를 처방하고 있다.
Q: 블린사이토는 필라델피아염색체 음성 뿐 아니라 양성 환자에서도 치료 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 이에 대한 연구 결과가 궁금하다.
A: 필라델피아염색체 양성 환자의 경우 첫 치료 시 항암화학요법과 티로신 키나제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitor, 이하 TKI 억제제)라는 표적 치료제를 함께 사용한다. 이후 재발이 발생하면 표적 치료제를 변경해서 사용하는 것이 일반적이었다.
이와 달리, ALCANTARA 연구는 재발 이후 해당 환자군에게 블린사이토를 단독 투여한 연구다. 블린사이토는 CD19과 CD3를 동시에 연결하는 BiTE(Bispecific T cell Engager) 플랫폼을 갖고 있는데, 필라델피아염색체 양성 환자도 백혈병 세포의 항원인 CD19이 존재하기 때문에, 음성 환자와 마찬가지로 효과를 기대할 수 있는 것이다.
필라델피아염색체 양성인 경우에는 여러가지 약제가 존재한다. TKI 억제제의 종류도 많을 뿐더러, TKI 억제제를 사용한 다음 블린사이토를 사용할 수도 있고 블린사이토를 사용한 다음 TKI 억제제를 사용할 수도 있다. 뿐만 아니라, TKI 억제제와 블린사이토는 작용 기전이 다르기 때문에 두 약제를 병용하는 것에 대한 연구들도 미국이나 유럽에서 진행되고 있다.
좋은 결과들이 다수 보고되고 있긴 하지만, 아직 국내에서는 보험급여 기준 상 블린사이토가 이전에 2가지 이상 TKI 억제제를 사용한 뒤 재발하거나, 3차 이상의 재발불응성 환자에서 사용 가능하고, TKI 억제제와는 병용할 수 없어 아쉽다.
Q: 재발 이후 상태가 급속도로 악화되기 때문에 조기에 효과적인 치료제를 사용하는 것이 중요한 소아 환자에 있어 블린사이토의 효과는 어떠한가.
A: 소아 환자를 치료할 때는 위험군을 표준위험군(standard), 고위험군(high risk), 아주 심한 고위험군(very high risk)으로 나누어 치료한다. 아주 심한 고위험군은 처음부터 골수이식을 진행하는데 그 비율이 높진 않다. 고위험군의 경우 처음부터 골수이식을 진행하지는 않고 항암치료만을 진행하다가, 이후 재발하면 재관해를 유도하고 골수이식으로 넘어간다.
소아의 경우 진행 양상이 성인과 다르고 항암 치료에 더욱 민감하게 반응하는 편이다. 또한, 성인에 비해 고용량의 항암제를 비교적 잘 견뎌내 강력한 치료 요법을 사용하는 경우가 많다.
그럼에도 불구하고 재발하는 소아 환자들은 예후가 매우 나쁜 경우라고 볼 수 있다. 해당 환자들에게 기존의 치료 전략은 재관해에 도달하기에 부족할 수 있으므로 블린사이토가 새로운 대안이 될 수 있다. 소아 재발 환자도 재관해를 획득하여 골수이식을 진행하는 비율을 높일 수 있다면 그만큼 완치율을 높일 수 있다. 소아와 성인 모두, 재발 후에도 사용할 수 있는 무기, 그것도 기존 치료보다 강력한 무기가 생겼다는 것은 굉장히 의미가 깊다.
모든 환자들이 다 소중하지만, 특히 소아 환자는 아직 꿈을 펼쳐보지도 못했는데 사망하게 된다면 가족 뿐만 아니라 국가적으로도 큰 손실이라고 생각한다. 따라서 소아 환자의 경우 완치하는 것, 한 걸음 더 나아가 후유증 없이 완치하는 것이 매우 중요하다.
소아 환자에게 처음부터 골수이식을 진행하지 않는 이유도 불임이나 장기 손상 등의 후유증이 있을 수 있기 때문이다. 만약 재발 후 강력한 항암제를 사용하는 것과 블린사이토를 사용하는 것 중에 선택해야 한다면, 개인적으로 블린사이토를 선택할 것 같다. 블린사이토는 기존 항암제 대비 독성과 후유증이 적고 완치율도 더 높기 때문이다.
Q: 블린사이토가 국내에 허가된 지 7년이 되었다. 그 동안 급성림프모구백혈병 치료에 많은 변화가 있었을 것 같다.
A: 엄청난 변화가 있었다. 과거에는 ‘급성림프모구백혈병은 재발하면 끝’이라고 생각했다. 장기적으로 생존할 수 있는 확률이 10%에 불과했기 때문이다. 재관해에 도달해야 골수이식이나 다음 치료 전략이 가능한데, 기존 항암화학요법으로 재관해에 달성하는 확률은 30%에 불과했다. 나머지 70%의 환자들은 재관해에 도달하지 못해서 골수이식이 어려운 경우도 있었고 무리하게 골수이식을 진행해도 결과가 좋지 않았다. 관해에 도달하지 않은 상태에서 골수이식을 진행하게 되는 경우를 구제 골수이식이라고 하는데, 관해 도달 이후 골수이식을 진행하는 것보다 경과도 좋지 않고 급여도 적용되지 않는다.
재발 환자들이 재관해에 도달하여 골수이식이 가능해진 것은 2가지 큰 의미가 있다. 첫째는 골수이식을 받을 수 있는 환자가 늘어난 것이고, 둘째는 골수이식의 성적이 개선된다는 것이다. 다시 말해 전반적으로 완치율이 높아졌다고 볼 수 있다. 이제는 재발했더라도 포기하지 않고 끝까지 치료를 진행할 수 있게 됐다. 이러한 점에서 블린사이토는 급성림프모구백혈병 치료 환경을 변화시킨 ‘게임체인저(Game Changer)’라고 할 수 있다.
교과서를 보면 이전에는 오히려 재발 이후에 사용할 수 있는 치료제 종류가 많았다. 가짓수가 많다는 것은 어느 것도 효과가 특출나지 않다는 방증이다. 반면, 지금은 교과서, 미국 진료지침, 유럽 진료지침 어디에서나 재발 이후에는 블린사이토나 이노투주맙 오조가마이신을 권고하고 있다. 개인적으로는 블린사이토를 먼저 선택하고, 만약 이에 불응하는 경우에는 이노투주맙 오조가마이신을 사용하는 전략을 선택하고 있다.
Q: 마지막으로 재발·불응성 급성림프모구백혈병 환자들과 치료에 임하고 있는 의료진에게 전하고 싶으신 메시지가 있다면.
A: 급성림프모구백혈병은 젊은 연령에서도 유병률이 높기 때문에 더 안타깝다. 그런데 고형암은 물론이고 다른 혈액암에 비해서도 급성림프모구백혈병에 대한 관심이 상대적으로 적은 편이다. 이로 인해 지난 수십년간 치료제의 발전이 더디었다. 하지만 이제 새로운 치료제들이 등장하면서 완치로 갈 수 있는 길이 열렸다. 모든 환자들이 끝까지 포기하지 않고 의료진들과 함께 노력하기를 바란다. 특히, 젊은 환자들이 꼭 완치해서 결혼도 하고 학업도 이어갈 수 있는 삶을 되찾길 바란다.