장 점막에 염증, 궤양, 협착이 발생해 복통, 설사, 혈변 등을 유발하는 만성 염증성 장 질환 '크론병'. 주로 서양인에서 발병하는 질환이었지만, 최근 국내에서도 20~30대를 중심으로 환자 수가 급격히 증가하고 있는 추세다.
크론병은 증상이 없어지는 관해기와 악화되는 활동기가 평생 반복되는 질환으로, 장기적인 치료 전략이 필요하다. 무엇보다 사회생활을 활발하게 하고 있는 젊은 환자가 대다수인 만큼 증상의 개선 뿐만 아니라 환자들의 삶의 질도 치료의 중요한 요소로 꼽힌다.
그간 크론병 치료에는 생물학적 제제인 TNF-α 억제제가 주로 사용되어 왔다. 하지만 전신 면역을 억제하는 기전의 약물이다 보니 결핵이나 대상포진과 같은 감염 질환 발생이라는 부작용을 감수해야 했을 뿐더러, 내성 발생 위험의 증가로 후속 치료에 대한 부담이 가중되어 왔다.
이러한 가운데 지난 2018년 말 TNF-α 억제제에 버금가는 치료 효과를 보이면서 부작용 위험도 크게 줄인 인터루킨 억제제 '스텔라라(성분명 우스테키누맙)'가 보험 급여를 획득하며 크론병 치료의 패러다임 변화를 예고했다.
스텔라라는 면역 질환에서 중요한 역할을 담당하는 인터루킨(IL)-12와 IL-23의 신호전달 경로를 동시에 차단하는 완전 인간 클론 항체로, 질환을 유발하는 염증세포의 활성화를 효과적으로 억제하는 기전을 가진 생물학제제다.
스텔라라는 피하 주사의 유지 치료 효과를 평가한 IM-UNITI 임상 연구에서 치료 44주차에 8주 또는 12주 간격으로 스텔라라를 투여한 환자군에서 각각 53.1%와 48.8%가 임상적 관해에 도달했다. 이는 위약군(35.9%) 대비 유의하게 높은 수치다.
지난 2월 발표된 크론병 환자에서의 스텔라라 5년 치료 효과를 평가한 'IM-UNITI LTE' 연구에서도 스텔라라 투여군의 2/3에서 5년간 임상적 관해가 유지됐으며, 스테로이드와 같은 병용 약물의 사용도 감소시키는 것으로 나타났다. 또한 5년 이후에도 스텔라라 투여군의 항약물항체 생성률은 5%대를 유지하며 내성 위험을 낮출 수 있음을 시사했다.
이에 미국소화기학회(AGA, American Gastroenterological Association)는 올해 4월 크론병 가이드라인 개정판을 통해 스텔라라를 1차 치료 약물로 강력 권고한 상황.
이에 본지는 삼성서울병원 소화기내과 김영호 교수를 만나 크론병의 특성과 스텔라라 장기 임상 연구가 가지는 의미에 대해 들어보는 자리를 가졌다.
Q: 크론병은 어떤 질환인가?
A: 크론병은 염증성 장질환에 포함된다. 염증성 장질환은 크게 크론병과 궤양성 대장염으로 나뉘는데, 그 중 크론병은 소장, 대장 어디서든 생길 수 있으며 병의 병변이 있다 없다 하는 ‘건너뛰기 병변’을 보이는 것이 특징이다. 또한 궤양성 대장염과 비교했을 때 병변의 깊이가 더 깊다. 크론병은 주로 소장의 끝 부분인 회장 말단부를 중심으로 시작돼 소장과 대장에 ‘건너뛰기 병변’으로 반복된다.
발병 원인은 아직 불명이다. 아마도 유전적 소인이 있는 사람에게서 외부 요인, 특히 요즘 가장 많이 거론되는 외부 요인인 장내 미생물 이상에 의해 장내 염증이 시작되는 것으로 생각된다. 보통 염증은 외부로부터 세균이 들어오면 그 세균을 없애는 과정에서 염증이 생기고, 세균이 없어지면서 자연스레 염증도 사라진다. 그런데 장내 세균의 이상으로 인한 장내 염증은 가라앉지 않고 증폭되면서 결국 장을 손상시킨다. 처음에는 단순한 염증으로 시작되지만, 염증의 호전과 악화가 반복되면서 장이 좁아지거나, 천공, 누공 등 합병증이 생기게 된다. 심한 경우 수술이 필요하다.
이렇듯 크론병은 아직 원인이 밝혀지지 않아 완치가 없고, 만성질환으로 평생 관리가 필요하다. 특히 한창 공부를 하거나 인생을 설계해야 하는 10대, 20대 등 젊은 연령에서 발병률이 높아 어려움이 크다.
크론병의 가장 대표적인 증상은 복통, 설사, 치루이다. 과거의 치료 목표는 증상 완화에 그쳤다. 예를 들어, 과거에 특히 많이 쓰이던 스테로이드는 투여할 경우 통증 등 증상은 완화가 된다. 그러나 내시경 검사를 해보면 헐어있는 궤양이나 염증의 상태가 호전된 경우는 별로 없다. 그 당시에는 내시경으로 보이는 궤양이나 염증을 관해하는 방법이 없었기 때문에 증상 완화를 치료 목표로 한 것이다.
그런데 생물학적 제제가 나오면서 크론병 환자에서 염증과 궤양을 없애는 가능하다는 것을 알게 됐다. 아직까지 염증이 완전히 없어진 환자들은 적은 편이긴 하지만, 가능성을 본 것이다. 이에 따라 치료 목표가 증상 완화에서 나아가 점막 치유(mucosal healing)로 상향됐다. 현재로써 크론병 치료의 가장 큰 목표는 증상 완화와 점막 치유이다.
실제로 크론병 환자들은 초기에 별다른 증상을 느끼지 못한다. 염증이 꽤 진행돼 합병증으로 천공이나 협착 등이 생겨야 증상을 나타난다. 이 때에는 약이 잘 듣지 않는다. 때문에 증상이 없거나 심하지 않을 때에도 내시경이나 영상의학 검사에서 염증이 발견되면 적극적인 약물치료로 합병증을 예방해야 한다.
Q: 약물 치료가 핵심인 만큼 약제 선택도 중요할 것 같다. 치료제 선택시 고려해야 하는 사항이 있다면?
A: 치료제를 선택할 때 고려되어야 하는 사항에는 크게 세 가지가 있다. 첫 번째는 효과이다. 두 번째는 안전성이다. 크론병은 합병증이 발생하지 않은 초기에 적극적인 치료를 해야 하기 때문에 환자가 실제로 느끼는 증상이 없거나 약한 상황에 약물치료를 시작하는 경우가 많다. 이 경우 환자 입장에서는 증상도 없는데 약물치료를 받아야 하기 때문에 안전성에 대한 생각이 커지기 마련이다. 실제로 통증이 심하다면 효과가 가장 중요하겠지만, 아프지 않은 상황에서 치료를 시작하니 부작용 등에 대한 우려가 더 커지는 것이다.
이 외에도 크론병은 평생 치료를 유지해야 하기 때문에 장기 치료 시 안전성이 굉장히 중요하다. 특히 최근 크론병 치료의 핵심인 ‘초기 치료’라는 개념과 결부해 생각하면 치료 효과만큼이나 안전성이 중요하다. 세 번째는 환자 편의성이다. 크론병은 10대에서 30대까지 젊은 환자들이 많기 때문에 환자의 라이프 스타일을 고려한 치료 편의성이 중요하다.
특히 코로나19 유행 전에는 10대-30대의 경우 잦은 해외 여행, 출장 등으로 인해 병원에 오기 어려운 상황들이 많았다. 또한 현실적으로 평일에 연차를 쓰고 병원을 방문하기란 쉽지 않다. 환자의 특성에 따라 위 세 가지를 모두 고려해서 치료 약물을 결정한다.
Q: 생물학적 제제의 등장은 크론병 치료 환경에 큰 변화를 가져다 줬다. 가장 많이 처방되는 TNF-α 억제제와 비교적 최근 등장한 인터루킨 억제제 간의 차이점은 무엇인가?
A: TNF-α 억제제는 소화기내과 의사에게 다소 충격적인 약제였다. 처음으로 크론병의 궤양을 없앨 수 있다는 것을 알게 해준 약이기 때문에 효과 면에서 신뢰 받는 약 중에 하나이다. 그러나 TNF-α 억제제의 경우 부작용 문제가 있다. 가장 큰 부작용은 전신적으로 면역을 떨어뜨리기 때문에 결핵과 같은 감염의 위험성이 있으며, 피부암이나 림프종 등 악성 종양의 발생을 높이는 것으로도 알려져 있다.
또한 TNF-α 억제제는 내성 발생 위험이 높다. 환자들이 가장 두려워하는 문제이기도 하다. 크론병은 치료제가 많지 않기 때문에 효과가 좋은 약을 우선 썼다가 내성이 생길 경우, 다음 치료 약물에 대한 고민이 커진다. 또한 크론병의 발병 연령이 낮다는 점을 고려했을 때, 노년까지 치료를 지속해야 하기 때문에 내성 문제는 의료진과 환자 모두에게 중요하다. 때문에 TNF-α 억제제 치료에서 내성 및 부작용으로 인한 미충족 수요가 있었다.
이런 상황에 생물학적 제제인 인터루킨 12, 23 억제제 ‘우스테키누맙’이 등장했다. 효과 측면에서는 TNF-α 억제제(인플릭시맙, 아달리무맙)가 뛰어날 수 있으나, 안전성 측면에서 굉장한 장점이 있다. 다수 데이터에서 우스테키누맙의 부작용 위험이 굉장히 낮은 것으로 확인됐다. 특히 우스테키누맙은 크론병에 쓰이기 전에 건선 환자들을 대상으로 처방됐는데, 건선에서 축적된 데이터를 보면 TNF-α 억제제와 비교가 되지 않을 만큼 안전하다. 또한 효과 지속이 뛰어나다. 내성이 생길 확률이 적어 효과가 장기간 지속된다는 장점이 있다.
TNF-α 억제제 보다 효과는 좀 약할 수 있으나, 안전성 등을 고려했을 때 크론병의 첫 치료로 좋다는 생각을 가지고 있었다. 그런데 최근 미국소화기학회 학술대회에서 발표된 데이터에 따르면 효과도 TNF-α 억제제에 뒤지지 않는 것으로 확인됐다.
올해 미국소화기학회 학술대회인 ‘2021 소화기 질환 주간(DDW, Digestive Disease Week 2021)’에서 발표된 SEAVUE 임상은 우스테키누맙과 아달리무맙을 직접 비교한 임상이다. 크론병 분야에서는 첫 번째 비교 임상이라 의미가 크다. 1년 치료 효과를 살펴본 결과, 우스테키누맙과 아달리무맙의 효과가 동등했다. 놀라운 결과다. 우스테키누맙의 안전성에 더불어 효과까지 입증한 것이다.
편의성 면에서도 인플릭시맙 및 아달리무맙과 다르게 우스테키누맙은 최초 1회만 정맥주사이고, 이후에는 8주 혹은 12주 간격의 피하주사로 투여된다. 현존하거나 향후에 나올 피하주사는 대부분 2주 간격으로 투여되는 점을 생각해보면, 편의성 면에서 우스테키누맙이 굉장히 우월하다.
기존 TNF-α 억제제 대비 편의성 측면에서 가장 우월하다고 생각했는데, 최근 효과도 큰 차이가 없는 것으로 확인돼 굉장히 고무적인 약제라고 생각된다.
Q: 스텔라라가 크론병에서 게임체인저가 될 것이라는 의미인가?
A: 충분히 게임체인저가 될 수 있다고 생각한다. 제일 중요한 건 첫 생물학 제제로서의 포지셔닝이다. 의료진 입장에서 처음 생물학제제를 선택할 때 안전성이 가장 중요하다.
점막 치유를 위해 환자에게 약물치료를 설득하는 입장(early intervention)인데, 부작용이 생겨버리면 난감하다. 이런 면에서 생물학 제제를 처음 사용하는 환자(Biologic-Naive)에서 우스테키누맙이 중요한 역할을 할 것으로 생각된다.
실제로 대부분의 의료진이 TNF-α 억제제 실패한 크론병 환자에게는 우스테키누맙을 우선적으로 고려한다. 효과와 안전성의 균형이 잘 잡힌 약이다. 생물학 제제를 처음 사용하는 환자, TNF-α 억제제 치료 실패 환자 모두에게서 효과가 잘 나타난다.
Q: 크론병은 평생 관리가 필요한 만큼 장기적인 치료 전략이 중요할 것 같다. 스텔라라의 관해 유지 지속 효과는 어떠한가?
A: 최근 크론병에서 5년 간 관해 유지 효과를 확인한 IM-UNITI LTE 임상 연구 결과가 나왔다. 염증성 장질환 분야에서 5년 연구는 굉장히 긴 장기 데이터다. 연구에서 우스테키누맙으로 5년 간 치료한 환자에서 관해 유지 효과를 살펴본 결과, 처음 관해를 보인 환자의 3분의 2가 5년 간 관해를 유지한 것으로 나타났다.
해당 수치에 대해 더 설명드리자면, (직접 비교는 불가 하지만) TNF-α 억제제의 경우 영국에서 진행된 코호트 연구에서는 2년 만에 환자의 절반이 효과 소실을 보이기도 했다. 이 같은 데이터를 고려했을 때 환자의 3분의 2가 5년 간 관해를 유지한다는 건 의미 있는 데이터이다. 특히 크론병은 장기간 내성 없이 약효를 지속하는 것이 중요한 만큼, 이번 5년 장기 데이터는 의미가 크다.
Q: 크론병에서의 장기 치료 효과는 다른 생물학적 제제나 JAK 억제제도 입증을 한 바 있다. 이런 상황에서 발표한 스텔라라의 이번 장기 임상은 어떤 의미를 가지고 있는가?
A: 관해 유지 환자 비율 면에서 우스테키누맙의 데이터가 훨씬 좋은 편이다. 이러한 데이터가 도출되기 위해서는 두 가지 요소가 전제 됐을 것으로 생각된다. 첫 번째는 면역원성, 즉 낮은 항약물항체 생성률이다. 가장 초창기 약물인 인플릭시맙은 25%가 쥐 단백질로 이루어져 항약물항체 생성률이 높다. 그러나 우스테키누맙의 항약물항체 생성률은 약 5%에 그쳤다. 이는 면역원성으로 인해 약효가 소실될 가능성이 낮다는 것을 뜻한다.
두 번째는 안전성이다. 5년 간 치료를 유지해 데이터를 도출할 수 있다는 것은 안전성을 갖췄다는 것을 의미한다. 이 두 가지 측면에서 이번 임상이 타 치료제 대비 우수한 성적을 보여준 것 같다.
Q: 스텔라라의 장기 임상(IM-UNITI LTE)에 따르면 스텔라라로 치료받은 환자들의 항체생성률은 5%대에 그쳤다. 항체생성률이 낮다는 것은 단순히 내성 위험이 낮다는 의미로만 해석되는 건가?
A: 내성과 제일 연관이 높다. 항체가 생성된다는 것은 약물 농도가 떨어지고, 결국 약효가 소실된다는 의미이다. 이 외에는 부작용과도 관련이 있을 수 있다. 항체가 생성되면 항원 항체 반응(antigen-antibody reaction)이 있어 부작용과 관련이 있을 수 있다. 가장 큰 차이는 약효의 지속성이라고 본다. 초창기 약물의 항체생성률은 측정 방법에 따라 50%까지도 나온다.
Q: TNF-α 억제제는 효과를 유지하기 위해 면역억제제를 병용했는데, 스텔라라는 오히려 스테로이드 사용을 줄였다. 크론병 치료에 있어 병용 약물 최소화로 인한 이점은 무엇인가?
A: 결국은 부작용 문제이다. 스테로이드는 일시적인 효과는 있으나 부작용으로 인해 장기간 유지할 수 없다. 효과만을 살펴본 데이터는 의미가 없다. 예를 들어, 특정 약물로 치료 1년 차에 관해에 도달했다는 데이터는 의미가 없는 것이다. 보다 엄격한 기준이 필요하며, 그 중 하나가 코르티코스테로이드 병용 없이 관해를 유지할 수 있는 가이다. 우스테키누맙 치료 시 스테로이드를 쓰던 환자 중 90%가 스테로이드를 끊은 상태에서 관해에 도달했다.
병용에 있어 또다른 주요 이슈는, 면역억제제와의 병용 문제이다. 예를 들어, 인플릭시맙이나 아달리무맙은 면역억제제와 반드시 같이 쓰도록 권고 되고 있다. 가장 큰 이유는 내성을 막기 위해서이다. 영국에서 진행된 의료진 대규모 스터디를 보면 인플릭시맙과 아달리무맙은 면역억제제와 병용할 경우 약효가 좋아지며, 장기간 지속할 수 있다고 한다. 그러나 면역억제제 병용은 곧 부작용 문제로 이어진다. 특히 국내에서는 서양 대비 면역억제제 부작용(백혈구 감소증 등) 위험이 높은 것으로 알려져 있다.
현재 국내 보험 급여 기준 상, 생물학 제제는 스테로이드나 면역억제제를 병용할 경우에만 급여가 가능하다. 그러나 부작용으로 인해 면역억제제를 쓸 수 없는 환자들도 있다. 면역억제제를 쓸 수 없는 환자가 TNF-α 억제제를 쓸 경우 내성 위험이 더 높아지기 때문에 우스테키누맙이 좋은 치료 옵션이 될 수 있다. 우스테키누맙은 면역억제제 병용과 상관없이 항약물항체 생성에 큰 차이가 없는 것으로 나타났다.
또한 종양 발생 등 부작용 위험에도 불구하고 생물학 제제와 면역억제제를 병용하는 유일한 이유는 치료 효과가 높아지기 때문인데, 우스테키누맙은 면역억제제 병용에 상관없이 치료 효과가 비슷한 것으로 나타났다. 따라서 우스테키누맙으로 치료할 경우 단독 요법으로도 치료 효과를 볼 수 있으며, 약물 자체의 부작용 위험도 낮고, 병용 약물로 인한 부작용까지 감소시킬 수 있다.
Q: 이번 장기 임상으로 스텔라라 처방 근거가 더욱 확고해진 것 같다. 국내외 크론병 치료 가이드라인에서 스텔라라의 권고 수준은 어떠한가?
A: 국내 크론병 치료 가이드라인은 개정 중이다. 올해 4월 미국소화기학회에서 발표한 크론병 가이드라인 개정안에서는 우스테키누맙이 1차 약물로 ‘강력 권고(Strong recommendation)’ 됐다. 레미케이드, 휴미라와 동등한 권고 등급이다. 학계에서 가장 신뢰 받는 미국소화기학회의 이러한 권고는 굉장히 중요한 변화이다.
곧 국내 개정안도 발표될 것으로 예상된다. 올해 봄 대한장연구학회가 주관하는 국제학술대회(IMKASID 2021)에서 발표된 국내 크론병 가이드라인 개정안 초록에서 우스테키누맙이 크론병의 1차 약제로 권고됐다. 미국소화기학회와 비슷한 방향으로 개정될 것으로 기대된다.
Q: 크론병은 빈번한 내원 및 정맥주사로 인해 치료가 번거롭다는 인식이 만연하다. 실제 젊은 크론병 환자들의 치료 지속률은 어떠한가?
A: 치료 지속률에 대한 연구는 많지 않다. 경험을 토대로 말씀 드리면, 인플릭시맙은 8주에 한번씩 주사해야 하는데, 굉장히 많은 환자들이 간격을 못 지킨다. 투약 간격을 놓칠 경우 내성이 발생되기 때문에 제때 약물을 투약하는 것이 중요하다.
피하주사의 경우도 보통 2주 간격으로 진행되는데, 이 또한 못 지키는 환자들이 많다. 환자 편의성 측면에서 피하주사가 더 좋다. 크론병은 주로 큰 병원에서 치료하는데, 예약 등 편의성을 고려했을 때 긴 투약 주기를 가진 제제가 유리하다. 또한 요즘처럼 코로나19 유행 시에는 병원에 오기를 꺼리거나 체류 시간을 최소화 하려고 하기 때문에 정맥 주사 제제는 한계가 있다. 실제로 인플릭시맙, 아달리무맙만 쓰이던 초창기와 비교해 요즘은 피하주사를 선택하는 환자가 더 많다. 그런데 투약 주기까지 늘린다는 것은 획기적이다.
우스테키누맙은 12주 투여 시 계절마다 한번만 맞으면 되는 것인데, 편의성 면에서 압도적으로 우월하다. 안전성 때문에 우스테키누맙을 선택하는 환자들이 많은데, 편의성도 그에 못지 않게 중요한 요소인 것 같다.