[2019 당뇨병 진료지침] 21. 당뇨병성신경병증 및 발관리

배경

1. 당뇨병성신경병증의 진단

1) 당뇨병성신경병증

당뇨병성신경병증은 다양한 임상증상들이 나타날 수 있으며 국소적 또는 전신적으로 발생하고, 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병 모두에서 평생 동안 유병률이 60% 정도 되는 가장 흔한 합병증이다.

당뇨병성신경병증연구회의 다기관연구에서 우리나라 유병율은 33-53%이었다. 신경병증 중에서 가장 흔한 것은 당뇨병성말초신경병증인 만성 감각운동성 원위부대칭형다발성신경병증과 자율신경병증이다. 당뇨병성말초신경병증의 위험인자로는 연령, 당뇨병 유병기간, 혈당조절, 고혈압, 흡연, 이상 지질혈증, 비만, 인슐린분비능 저하, 심혈관질환 등이 알려져 있으며, 대체로 점진적인 진행 양상을 보이고 임상에서 간과하기 쉬우나 증상의 악화로 인해 환자의 삶의 질을 저하시킨다.

당뇨병성말초신경병증은 결국 족부의 궤양과 절단과 같은 심각한 합병증까지 초래할 수 있어서 정확히 진단하고 초기부터 적절히 치료하는 것이 대단히 중요하다.

당뇨병환자에게 신경병증의 조기진단과 관리는 다음과 같은 이유에서 중요하다.

① 당뇨병성신경병증은 배제질환으로 당뇨병이 아닌 다른 원인으로 발생한 신경병증은 치료가 가능한 경우도 있다.

② 증상이 있는 당뇨병성신경병증은 약물치료를 선택할 수 있다.

③ 당뇨병성신경병증의 50% 정도에서 증상이 없는데 이런 경우 발의 감각저하로 인한 족부궤양 발생 위험이 높다.

④ 당뇨병성자율신경병증은 전신을 침범하나, 인지하고 치료하면 증상을 개선시키고, 후유증을 감소 시키며 삶의 질을 향상시킬 수 있다.

2) 당뇨병성말초신경병증

당뇨병성말초신경병증의 진단은 병력청취와 신체검사로 나타난 임상증상 및 징후와 신경학적 검사를 바탕으로 이루어지고, 30-40%의 환자에서 신경병증 증상을 호소한다고 보고하고 있다. 가장 흔한 증상은 양측 하지의 통증이며 밤에 악화되는 특징을 나타낸다. 전형적인 감각이상은 사지의 원위부로 갈수록 심해지는 “stocking-glove” 형태로 상지보다 하지 말단부의 침범이 더욱 흔하며 운동신경보다는 주로 감각신경의 이상을 호소한다. 신경병증에 의한 통증은 매우 주관적이어서 환자에 따라서 매우 다양하게 호소한다. 환자의 주 증상은 이상감각, 이질통, 통각과민, 저린감, 통증과 같은 양성증상과 통각감퇴, 온도, 진동, 압력에 대한 감각저하, 반사저하, 무감각 같은 음성증상으로 나타난다.

당뇨병성말초신경병증의 진단을 좀 더 체계적으로 하기 위해서 토론토 당뇨병성신경병증 전문가 집단에서는 당뇨병성말초신경병증의 정의를 아래와 같이 4가지 분류로 제안하였다. 가능(possible) 진단은 환자가 당뇨병성말초신경병증의 증상 또는 징후 중 한 가지만 보이는 경우로 정의하고, 유력(probable) 진단은 증상과 징후를 동시에 보이는 경우로 정의하고, 확정(confirmed) 진단은 신경전도검사에서 비정상적인 소견이 있고 증상이나 징후가 있으면 정의할 수 있으며, 만약 신경전도검사가 정상이더라도 검증된 소신경섬유 기능 검사가 비정상이라면 확정 진단으로 판단할 수 있다. 불현성(subclinical) 진단은 신경전도검사나 소신경 기능 검사에서 신경결손이 확인되었으나 증상이나 징후가 없는 경우로 정의한다. 신경학적 진찰은 감각기능검사와 운동기능검사이며 감각기능검사가 더 복잡하고 당뇨병성말초신경병증을 진단하는 데 더 중요하다. 이것은 당뇨병에 의해 감각신경이 운동신경보다 더 손상이 빠르고 심각하며 감각기능은 촉각, 통각, 온도각, 진동, 관절감각을 모두 포함하기 때문이다. 굵은 유수신경섬유의 이상은 가벼운 촉각, 진동감각과 관절감각으로 평가하고, 가는 유수신경섬유나 무수신경의 이상은 통증과 온도감각을 평가하여 알 수 있다. 신경학적 검사 중 10g 모노필라멘트 검사는 간단한 검사로 임상적으로 가장 많이 사용되고 있다.

따라서 당뇨병환자들은 1년에 한 번씩 10g 모노필라멘트 검사, 온도/진동감각검사 (128-Hz 진동자, 소리굽쇠검사), 핀찌르기(Pin-prick)검사 등으로 원위부대칭형 다발성신경병증에 대한 선별검사를 시행한다. 2개 이상의 검사를 시행하면 원위부대칭형 다발성신경병증에 대한 진단적인 감수성을 87% 이상 높일 수 있다. 당뇨병성말초신경병증 진단은 다른 원인의 신경병증 배제 후 양측성, 원위부에서 발생하는 저리고 시리고 찌르고 타는 듯한 전형적인 증상과 10 g 모노필라멘트 검사, 진동감각검사, 발목반사검사 등 신경학적검사를 시행하여 진단할 수 있다(그림 21-1).

3) 당뇨병성자율신경병증

당뇨병성자율신경병증은 여러 장기의 자율신경계 뉴런(부교감신경, 교감신경)에 영향을 주어 발생하는 특징적인 증상과 징후들을 포함한다. 그러므로 병력 청취 및 신체검사를 통하여 자율신경계 이상에 대한 증상 및 징후들을 찾아내는 것이 중요하다. 당뇨병성자율신경병증은 당뇨병 초기부터 발생할 수 있으며 위험인자로는 나이, 당뇨병 유병기간, 혈당조절, 망막병증과 신증 그리고 심혈관질환 등이 있다.

당뇨병성말초신경병증으로 진단된 경우 약 50%에서 당뇨병성자율신경병증이 동반되기 때문에 이에 대한 검사를 시행해야 한다. 문진 혹은 주의 깊은 진찰을 통해 치료 가능한 증상을 발견할 수 있다.

부교감신경 및 교감신경을 침범하여 발생하는 주요 임상 증상들은 안정 시 빈맥, 운동불내인성, 기립저혈압, 위마비, 변비, 설사, 변실금, 신경성방광, 발기부전, 발한장애, 저혈당 무감각증, 신경혈류장애 등이 발생한다.

심혈관계자율신경병증이 당뇨병성자율신경병증에서 임상적으로는 가장 중요하며 위장관장애, 비뇨 생식기 및 발한장애 등도 당뇨병환자에서 최적의 치료를 위해서는 관심을 기울여야 한다. 또한 당뇨병성 자율신경병증은 이환율과 사망률 증가, 삶의 질 감소와 일상생활에 제한을 가져오기 때문에 조기진단과 관리가 중요하다.

심혈관계 자율신경병증은 자율신경병증의 가장 흔한 형태이며, 안정 시 빈맥(분당 맥박수＞ 100회), 기립저혈압(기립 후 수축기혈압 저하 ＞ 20 mm Hg)이 있으면 심혈관계자율신경병증을 의심할 수 있으며 진단은 증상과 징후로 가능하며, 심혈관계자율신경계 검사방법으로 호흡에 따른 심박동수 변동(heart rate variability), 발살바 조작에 따른 심박동수 변동 및 기립 시 혈압의 변동 검사 방법 등이 있다. 그 외 위장관계, 비뇨기계, 피부, 동공반사의 이상 소견 등이 함께 동반된 경우 진단에 도움이 된다.

위장관자율신경병증은 식도기능이상, 위마비, 변비, 설사, 변실금 등이 흔하나 위장관계의 어느 곳이든 침범될 수 있다. 위배출능검사가 진단에 도움이 되지만 증상과의 연관성은 높지 않다. 해부학적인 이상에 대한 감별진단을 위하여 위장관 촬영검사나 내시경이 필요할 수 있다. 변비는 가장 흔한 하부위장관계 증상의 하나로 설사와 교대로 발생하기도 한다. 비뇨생식기 자율신경병증은 방광기능 이상과 성기능장애 등을 포함하며, 요로감염, 신우신염, 요실금 등이 자주 재발하거나 방광이 촉진되는 환자는 방광기능에 대한 검사가 필요하다[8]. 성기능장애는 발기부전과 역행사정 등의 증상이 발생할 수 있다.

2. 당뇨병성신경병증의 치료

1) 당뇨병성말초신경병증

당뇨병성말초신경병증 치료의 주요 목적은 통증 및 증상을 완화하여 환자의 삶의 질을 개선하고, 신경의 퇴축을 막아 재생을 돕고, 사지 손상과 같은 심각한 합병증을 막는 것이다. 치료는 신경병증의 원인에 대한 혈당조절, 위험요소 관리 및 병인론적 치료와 환자의 통증 증상을 완화하는 대증치료를 할 수 있다.

원위부대칭형 다발성신경병증을 동반한 당뇨병환자의 치료에서 가장 중요한 것은 안정적이고 이상적인 혈당조절이다. 통증과 같은 증상이 있는 대부분의 환자들은 약물치료가 필요하다. 당뇨병성 신경병증 기전에 기초한 병인론적 약제와 증상조절에 기초한 약제 등 여러 가지 약제들이 무작위 비교 연구에서 효과가 입증되어 현재 항산화제인 알파지방산, 감마리놀렌산제, 혈관확장제, benfotiamine, 알도스환원효소억제제, 삼환계항우울제(TCA), 항경련제(α2δ ligands), 선택적 세로토닌/노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수억제제(SNRI)등의 약물들을 사용할 수 있다[14,15] (그림 21-2). 초기 용량부터 서서히 증량하며 증상호전이 없으면 기전이 서로 다른 약물로 변경, 병합요법, 또는 아편유사제를 추가해 볼 수 있다.

2) 당뇨병성자율신경병증

심혈관계자율신경병증 환자는 너무 엄격한 혈당 관리를 피하여 적정 수준으로 조절해야 하고, 동반된 위험요소의 관리가 매우 중요하며 수술 시 주의를 요한다. 기립저혈압은 증상 악화와 관련이 있는 약물(tri�cyclic anti-depressant [TCA], monoamine oxidase inhibitor, 도파민 촉진제, 이뇨제 등) 중단, 자세의 변화를 서서히 하고, 더운 날씨에 무리한 외부활동 등을 피하고, 몸에 적합한 탄력붕대나 스타킹의 착용 등으로 대비한다. 심한 기립저혈압 시 염류코르티코이드인 플루드로코르티손(0.1-0.4 mg/일)과 고염분 섭취를 적용하기도 하나 고혈압과 말초 부종을 악화시킬 수 있어 주의를 요한다. 또한 미도드린(midodrine, a peripheral, selective, direct a1-adrenoreceptor agonist)을 사용할 수 있다. 빈혈이 동반된 경우, 조혈호르몬(erythropoietin)이 도움이 될 수 있다.

위마비(gastroparesis)의 치료는 식사요법, 혈당조절, 약물요법과 수술적 요법 등이 있다. 저지방, 저섬유소 식사를 자주, 소량씩 하도록 권고하며 유동식 식사요법이나 경공장루 영양법도 시도할 수 있다.

위장 운동의 변화를 초래할 수 있는 일부 약물들 특히 아편 유사제제, 다른 통증 조절제 및 글루카곤 유사펩티드-1 수용체작용제, dipeptidyl peptidase-4 억제제 등은 피한다. 약물요법에는 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 에리스로마이신 등을 사용한다. 비약물적 요법으로 위 전정부에 보툴리눔 독소(bot�ulinum toxin) 주입이나 전기자극을 시도하며 기존 치료에 불응성인 경우 수술적 치료도 고려한다.

당뇨병성장병증(diabetic enteropathy) 중 설사는 로페라마이드(2-4 mg씩 1일 4회), 장운동 항진은 코데인(30 mg씩 1일 4회), 세균과증식은 항생제, 그리고 항문직장기능부전은 바이오피드백 등을 고려한다.

당뇨병성방광병증 치료는 방광 배출의 호전과 요로감염증을 예방하는 것이 치료의 목적이다.

일정한 시간마다 자발성 배뇨를 하도록 교육과 함께 치골 바로 위 복부를 마사지하거나 눌러주어 배뇨하는 크레드(Crede’s) 법을 병용한다. 베타네콜(30 mg씩 1일 3회)이나 독사조신(doxazocin)을 투여할 수 있다. 좀 더 진행된 경우 간헐적인 도관법을 이용하거나, 심한 경우에는 내괄약근의 절제가 필요할 수도 있다. 발기부전 치료는 혈당 조절의 최적화 및 금주나 금연 등 생활습관개선과 함께 발기부전을 유발할 수 있는 약물들(베타차단제, 이뇨제, TCA 등)에 대한 평가가 필요하다. 금기가 없다면 일차적으로 phosphodiesterase-5 억제제를 사용한다. 이차적 치료로 주사요법이나 수술을 고려한다. 남성호르몬 부족이 동반되면 보충요법도 고려한다. 발한기능장애 치료는 상체의 발한증과 하체의 무한증이 특징적인 소견으로, 발한증은 식사와 관련이 있는 경우가 많아 매운 음식이나 치즈와 같은 발한 유발 물질을 피하도록 한다. 증상이 심한 경우 glycopyrrolate와 같은 약물을 시도할 수 있다.

3. 당뇨병과 발관리

당뇨발은 당뇨병성족부질환과 같은 의미로 사용되고 있고, 당뇨병환자에서 발생해서 입원, 의료비용, 장애 및 사망의 상당수를 차지하는 당뇨병의 주요한 합병증 중의 하나이다[7]. 세계보건기구와 당뇨발의 국제실무그룹에서는 당뇨병성족부병변을 당뇨병환자에서 신경병증과 하지의 말초혈관 질환과 연관되어 궤양, 감염 또는 심부조직의 손상이 있는 발로 정의한다]. 당뇨병환자에서 당뇨병성족부병변의 유병률은 4-10%이고, 당뇨병환자의 약 5%가 족부궤양의 병력이 있는 것으로 추산되며, 당뇨병환자의 평생 동안 발병 위험은 15-25%이다[27]. 국내 보고에 의하면 당뇨병성 족부병변 유병률은 1980년에서 1983년 사이에 1.84%, 1981년에서 1988년 사이에 2.9%까지 증가하였으나 2003년 1.2%로 감소하였다.

한국당뇨병프로그램(The Korean National Diabetes Program) 코호트 연구에서 2006년 6월부터 2009년 9월까지 등록된 환자들의 당뇨병(성)족부병변 유병률은 0.4% (궤양 0.3%, 절단 0.1%)였다.

당뇨병성족부병변에 대한 정기 검진, 고위험 환자 선별, 환자와 가족 및 의료진의 교육, 적절한 신발의 선택, 비궤양성 병변 치료가 당뇨병성족부병변을 예방할 수 있으므로 정기적인 발검진과 발관리 교육이 무엇보다 중요하다.

족부궤양 및 절단은 당뇨병성신경병증 또는 말초동맥질환의 결과이며, 흔히 발생하고 당뇨병환자에서 이환과 사망의 주요 원인이다. 족부궤양 및 절단에 대한 위험이 있는 당뇨병환자를 조기에 인식하고 치료하면 해로운 결과를 지연시키거나 예방할 수 있다. 궤양 또는 절단의 위험은 다음과 같은 위험인자를 가진 사람들에게서 증가하였다.

모든 당뇨병환자에서 발 관찰은 진료 시마다 시행되어야 한다. 의사들은 당뇨병성족부병변 위험을 평가하기 위해 족부궤양이나 절단의 과거력, 신경병증 및 말초혈관 증상, 시력 장애, 신장질환, 흡연, 발관리 방법에 대해 물어보아야 한다. 발검사의 일부로 수행되는 신경학적 검사는 초기 신경병증보다는 보호감각의 소실을 확인할 목적으로 시행된다. 10g 모노필라멘트 검사는 보호감각 소실을 진단하는 가장 유용한 검사이다. 10g 모노필라멘트 검사는 적어도 다음(핀 찌르기, 온도 감각 또는 128 Hz 진동자를 이용한 진동감각, 또는 발목반사) 중 하나의 검사와 함께 수행해야 한다.

말초동맥질환의 초기 선별검사는 걷는 속도가 감소한 병력, 다리 피로, 파행, 발주위 맥박의 평가를 포함해야 한다. 발목상완지수 검사는 말초동맥질환의 증상이나 징후가 있는 환자에게 실시되어야 한다.

당뇨병환자는 말초동맥질환이 흔한데 무증상인 경우가 많아 50세 이상의 당뇨병환자에서는 발목 상완지수 검사를 시행하고, 50세 미만이라도 다른 말초동맥질환의 위험인자를 가지고 있으면 (예: 흡연, 고혈압, 고지혈증 또는 당뇨병 유병기간 10년 이상) 발목상완지수 검사를 고려한다. 검사에 이상이 있거나 심한 증상이 있는 환자는 추가적인 혈관검사를 의뢰한다.

족부궤양 및 상처는 당뇨병성족부병변 진료에 경험이 있는 발 전문의나 정형외과, 혈관외과 또는 재활의학과 전문의의 관리가 필요할 수 있다. 족부궤양은 과거 Maggitt Wagner 분류법을 사용하다가 감염과 허혈이 동반된 경우를 포함하여 분류하는 텍사스대학 분류법을 사용하고 있다. 족부궤양의 위험도 분류 범주가 증가할수록 입원, 절단의 위험이 증가하게 된다. 당뇨병성족부병변 궤양 치료의 표준은 상처 부위의 변연절제술, 감염 관리, 필요 시 혈관 재개통술, 전접촉 석고붕대와 같은 궤양 부위 압력 제거 등이 포함된다. 부가적인 요법으로 음압 상처치료, 고압산소요법, 성장인자, 섬유아세포와 케라틴세포 조직공학제품, 생체공학적 피부, 줄기세포 등과 같은 다양한 치료 방법이 사용되고 있다.