원인을 알 수 없는 염증이 위장관에 발생해 복통과 혈변 등의 증상을 보이는 만성 질환 '염증성 장질환(IBD, inflammatory bowel disease)'. 주로 사회활동이 활발한 20~40대의 젊은층에서 발생하는데, 호전과 재발이 반복되기 때문에 증상과 염증이 소실된 관해기를 유지하는 것이 중요한 질환이다.
그간 IBD 치료에는 항 TNF제제와 같은 전신 면역을 억제하는 기전의 약물들이 사용되어 왔다. 하지만 장 뿐만 아니라 전체적인 몸의 면역력이 떨어져 결핵이나 대상포진 등의 감염 질환 발생 위험을 감수해야만 했다.
이러한 와중에 장에만 선택적으로 작용하는 기전을 보유한 '킨텔레스(성분명 베돌리주맙)'가 등장, 의료진과 환자들로부터 주목을 받고 있다.
킨텔레스는 크론병, 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 장기 안전성 임상인 GEMINI LTS 연구에서 152주까지의 임상적 관해 유지를 포함한 장기적인 효과를 입증했다. 중등도 이상의 활성 크론병 환자를 대상으로 진행된 전향적 3b상 임상인 VERSIFY 연구에서도 킨텔레스는 26주 시점에서 크론병 환자 15%가 완전점막치유를 보였으며, 12%는 내시경적 관해 효과를 보였다.
또한 킨텔레스는 기존 TNF-α억제제 대비 통계적으로 우월한 임상적 관해율도 입증했다. 중등도에서 중증의 궤양성 대장염에 있어 킨텔레스와 아달리무맙 간의 직접 비교 임상인 VARSITY 연구에 따르면, 킨텔레스로 치료 받은 환자의 임상적 관해 비율은 52주차에 31.3%였으나 대조군인 아달리무맙의 임상적 관해 비율은22.5%에 그쳤다. 장 점막 치유 효과에서도 킨텔레스로 치료 받은 환자는 39.7%에서 치료 효과가 확인되어 대조군(27.7%) 대비 통계적으로 우월한 결과를 보였다.
미국소화기학회(AGA, American Gastroenterological Association)에서는 이러한 킨텔레스의 치료 효과를 바탕으로 2020년 치료 가이드라인에 생물학적 제제로 치료를 시작하는 궤양성 대장염 환자에게는 킨텔레스를 우선 권고했다.
국내에서는 2017년 대표적인 IBD 질환인 크론병과 궤양성 대장염의 2차 치료제로 킨텔레스가 첫 허가를 획득했다. 이후 3년만인 2020년 1월 1차 치료제로 적응증을 확대했고, 지난 8월부터 1차 치료에 대한 보험급여가 적용되면서 빠르게 시장 점유율을 높여가고 있다.
이에 본지는 킨텔레스의 마케팅을 담당하고 있는 한국다케다제약 소화기사업부 신동호 PM, 박지해 PM을 만나 킨텔레스의 임상적 유용성에 대해 들어보는 자리를 가졌다.
Q. 킨텔레스는 크론병과 궤양성 대장염 총 2가지 질환에 적응증을 가지고 있다. 이 두 가지 질환의 차이점과 치료 목표에 대해 설명해달라.
신동호 PM(이하 신): 궤양성 대장염은 만성 염증이 대장에만 국한되어 있고 궤양이 크론병보다 얇고 연속적으로 발생하는 질환이다. 대표적인 증상으로는 혈변과 설사가 있다. 2019년 기준 궤양성 대장염 환자는 46,681명이며, 연령으로 보자면 40-50대에 밀집되어 있다. 치료 목표 측면에서는 궤양성 대장염과 크론병은 크게 다르지 않다. 궤양성 대장염과 크론병은 만성적인 질환(Chronic disease)이기 때문에 초기에 적극적으로 치료해야 증상이 완화되고, 더 나아가 점막 치유를 기대할 수 있다. 최근에는 증상 개선뿐만 아니라 점막 치료에 치료 목표를 두고 있으며 장기적으로는 안전하게 관해기를 유지하는 것을 중요하게 생각하고 있다.
박지해 PM(이하 박): 궤양성 대장염과 크론병 모두 원인을 정확히 알 수 없는 염증이 만성적으로 장에 발생하는 질환이다. 궤양성 대장염과 구분되는 크론병의 특징은 궤양의 깊이가 보다 깊고 전층에 걸쳐 침투하며, 질환의 부위가 입에서부터 항문까지 산발적으로 퍼져서 발생할 수 있다는 점이 특징이다.
Q. 기존 염증성 장질환 치료 분야에서 항TNF 제제는 상당한 발전을 가져온 치료 옵션이었다. 기존 항 TNF 제제 대비 킨텔레스가 가진 장점은 무엇인가?
신: 효과, 치료 지속률, 안전성 총 3가지를 들 수 있다. 첫번째로, 효과 측면에서 킨텔레스는 궤양성 대장염 환자에서 아달리무맙과 직접 비교 연구(Head to Head)인 VARSITY 연구를 통해 뛰어난 임상적 관해 및 점막 치료 효과를 보였으며, 크론병에서도 간접적인 비교 데이터를 통해 점막 치유에 뛰어난 효과를 보였다.
두 번째로 치료 지속률 측면에서는, 기존 항 TNF 제제의 경우 항체 생성 등에 의해서 반응률이 점차 떨어진다. 그러나 킨텔레스의 경우, 약 4% 정도의 낮은 항체 생성률을 보여 반응의 감소가 적을 것이라고 예상할 수 있다. 특히 킨텔레스는 장에만 작용하기 때문에 전신 면역 작용을 하는 항 TNF제제보다 부작용 측면에서 훨씬 안전한 생물학적 제제이다. 최근 미국, 캐나다, 그리스에서 이루어진 EVOLVE 연구에서 효과와 안전성, 치료 지속률을 살펴 보았을 때, 효과는 비슷하면서 우수한 안전성을 확인했으며, 2년 간의 치료 지속률 측면에서도 기존 항TNF 제제보다 훨씬 뛰어난 효과가 지속되었다. 이러한 점을 고려했을 때 효과, 치료 지속률, 안전성 3가지 측면에서 기존 제품보다 우수하다고 말할 수 있다.
박: 안전성에 대해 설명을 더 덧붙이자면, 최근 코로나 바이러스로 인해 환자분들이 생물학적 제제를 사용에 따른 감염 걱정이 많다고 들었다. 그러나 킨텔레스는 장에만 선택적으로 작용하기 때문에 전신 면역 작용으로 인한 기회 감염 등의 우려가 적다. 이 부분도 환자분들의 걱정을 줄이는 데에 많은 보탬이 될 것이라 생각한다. IOIBD(International Organization For the Study of Inflammatory Bowel Disease)에서도 최근 생물학적 제제와 코로나 바이러스의 위험성에 대한 패널 토의 내용이 발표되었는데, 킨텔레스의 경우 환자의 코로나 바이러스 발생 위험을 증가시키지 않고, 코로나바이러스 감염을 피하기 위해 이 약을 중단할 필요성이 적다고 논의되었다.
Q. 염증성 장질환의 치료 목표가 변화하고 있는 것 같다. 이러한 상황에서 킨텔레스는 의료진과 환자에게 어떤 혜택을 제공할 수 있다고 보는가?
박: 의료진들의 입장에서 치료 목표는 점막 치유로 상향되고 있다. 이러한 변화에 맞춰, 킨텔레스는 2019년 궤양성 대장염 환자를 대상으로 VARSITY 연구를 통해서 아달리무맙 대비 상대적으로 더 유의하게 우수한 점막 치료 효과를 보였다. 크론병에서도 VERSIFY 연구를 통해 점막 치료뿐만 아니라 전층에 걸친 염증을 완화시켜 점막 치유보다 상위 개념인 전층 치유를 충족시켰다. 치료 목표 측면에서 킨텔레스는 점점 더 상향의 목표를 이루는데 보탬이 되는 약물이 될 것이라고 생각한다.
신: 기존에 증상만 개선하는 임상적 관해보다는 점막 치유나 전층에 대한 관해, 혹은 내시경적 관해를 이루는 것이 중요하며 이러한 관해기를 유지함으로써, 향후 협착 및 합병증 등의 위험을 감소시킬 수 있다. 이 때문에 의료진들이 염증성 장질환의 새로운 치료 목표로 점막 치유, 전층 치유를 새로운 치료 목표로 고려하고 있는 것 같다.
Q. 미국소화기학회에서 2020년 궤양성 대장염 치료 가이드라인을 발표했다. 킨텔레스가 인플릭시맙과 함께 우선 권고 되었는데, 그 이유는 무엇인가?
신: 작년에 발표된 직접 비교 임상 연구(Head to Head)인 VARSITY 연구가 근거가 된 것이라고 생각하고 있다. VARSITY 연구는 중등도 및 중증 궤양성 대장염 환자들에게 베돌리주맙(킨텔레스 IV)과 아달리무맙(SC)의 효과를 직접 비교한 연구이다. VARSITY연구 결과 제 52주차에 킨텔레스 치료 환자는 31.3%, 아달리무맙 치료 환자는 22.5%가 임상적 관해에 도달하여 차이를 보였다. 이러한 연구를 통해 확인된 킨텔레스의 치료 효과, 안전성 가치가 이번 가이드라인 업데이트 시 반영된 것으로 보고있다.
Q. 킨텔레스의 안전성 프로파일은 어떠한가? 또 질환의 특성상 장기적인 치료가 이뤄져야 하는 만큼 장기간의 안전성에 대해서도 궁금하다.
신: 킨텔레스 출시 후 약 6개의 대규모 임상을 통해 약 4,800명 환자-년(patient-years)의 안전성 프로파일을 본 결과 궤양성 대장염과 크론병에 대한 52주 대조군 임상 시험 2건에서 킨텔레스를 투여받은 환자의 감염률은 약 0.85/환자-년이었고, 위약의 경우 0.7/환자-년 이었다. 주요 감염은 비인두염, 상기도감염, 부비강염 및 요로감염이었다. 대부분의 환자는 감염 증상이 사라진 후에 킨텔레스를 다시 투여 받았다. 또한, 궤양성 대장염과 크론병에서 킨텔레스를 투여받은 52주 대조군 임상시험 2건에서의 면역원성 발생률은 약 4%였다. 전반적으로, 현재까지 임상 시험 결과에서 킨텔레스를 투여함으로써 악성 종양 위험이 증가하지 않는다는 데이터가 보고되었다. 악성 종양의 수는 적고 장기간에 대한 정보는 제한적이기 때문에 계속해서 관련 데이터는 발표될 예정이다. 주입 시 이상반응의 경우, 킨텔레스 투여 환자의 약 4%, 위약을 받은 환자에서는 약 3% 정도가 주입 관련 이상반응 사례가 보고되었다. 주입 관련 대부분 증상은 경증, 중등도 였고 이로 인해 투여를 중단한 사례는 약 1% 미만이었다. 지금까지 나온 3상 Gemini LTS연구에서 9년까지 확인한 연구 결과가 작년 유럽 ECCO 학회에서 발표됐다. 발표 내용에 따르면, 안전성에 대한 심각한 문제는 나타나지 않았다.
박: 신약 출시 초기에는 부작용 발생 비율이 적은 것으로 나와도 지속적으로 관찰(follow-up)하다 보면 부작용 비율이 높아지는 경우가 간혹 있다고 한다. 때문에 킨텔레스 역시 Gemini LTS연구로 9년째 확인하고 있는데, 처음에 보고된 부작용 비율과 9년째 보고되고 있는 부작용 비율에 큰 차이가 없어 안전성 프로파일이 장기간의 데이터를 통해 보여지고 있다고 본다.
Q. IBD 치료에서는 치료 지속률을 무시할 수 없는 것 같다. 킨텔레스의 치료 지속률은 어떠한가?
신: EVOLVE 연구를 통해 항TNF 제제 혹은 베돌리주맙 치료 후 1년, 1년 6개월, 2년의 시점을 기준으로 치료 지속률을 살펴보았을 때, 킨텔레스의 경우 1년차에는 82.5%, 1년 6개월에는 79.1%, 2년차에는 75.1%의 환자들이 치료를 유지하고 있었다. 항TNF 제제의 경우 각각 65%, 60.3%, 53.8%로, 2년 정도 되면 항 TNF 제제를 받고 있는 환자 중 1/2은 소실 되어 다른 약제로 바꿀 수 밖에 없는 상황이 되었다.
박: 크론병에서도 킨텔레스는 이와 비슷한 경향성을 US EXPLORYS연구에서 입증했다.
Q. 킨텔레스는 장에만 작용하는 기전을 보유한 만큼 여러 소화기관에 걸쳐 발생하는 크론병에서는 항 TNF제제보다 효과가 떨어질 수도 있을 것 같다.
신: 킨텔레스 혹은 항TNF 제제를 사용한 크론병 환자들을 1:1 성향 점수 매칭(1:1 Propensity score-marching)하여 효과를 후향적으로 분석한 연구가 있다. 치료 시작 후 12개월 시점에서 보았을 때, 임상적 관해(Clinical remission)에 이른 환자는 킨텔레스가 38%, 항TNF 제제가 34%, 탈-스테로이드 관해(Steroid-free remission)의 경우 킨텔레스가 26%, 항TNF제제가 18%인 것으로 나타났다. 점막 치유(Mucosal healing)에 도달한 환자는 킨텔레스 사용 환자의 50%, 항TNF 제제는 41%가 도달했다. 이러한 결과를 보았을 때, 킨텔레스가 장에만 국한적으로 작용하지만 오히려 그렇기 때문에 초기에 썼던 환자들에게 조금 더 빠르게 효과를 보이고 있다. 장기적으로 보면, 장에서의 효과가 다른 부위의 증상도 개선시키지 않나 예상하고 있다.
박: 킨텔레스는 크론병에서도 항TNF 제제 못지 않은 효과를 여러 데이터를 통해서 발표한 바 있다. 크론병 같은 경우 킨텔레스는 조기에 사용해야 좋은 치료 효과를 보이지만, 기존에는 킨텔레스를 2차 이후에 사용이 가능한 상황이어서 국내에서 이러한 효과를 충분히 전달하기에 한계가 있었다. 올해 8월 이후 1차로 급여가 확대되었으니 앞으로 생물학적 제제 사용경험이 없는(Naive) 크론병 환자에서는 더 나은 치료 효과가 나타날 것이라 기대한다.
Q. IBD는 젊은 연령대가 많다 보니 장기적인 치료 전략이 중요할텐데, 치료 시퀀스 측면에서 킨텔레스를 1차로 사용하고 강력한 약제를 뒤에 쓰는 것이 치료 기간이나 전략에 얼마나 도움이 될 것으로 보는가.
박: 직접적으로 킨텔레스 치료 후 항TNF 제제를 썼을 때, 그리고 그 반대의 경우에 대비해서 ‘치료기간이 몇 년 우세했다’ 라는 데이터는 아직 없다. 다만, 이론적으로 유추해보면 킨텔레스를 먼저 사용하고 나서 항TNF 제제를 사용했을 때, 뒤 이어서 쓰는 항TNF 제제 효과에 킨텔레스를 먼저 쓴 것이 영향을 미치지 않았다는 데이터가 EVOLVE 하위 연구로 발표가 되었다. 반대로, 항TNF 제제에 노출된 킨텔레스 환자군의 경우 처음 썼을 때 보다 효과가 떨어졌다. 이러한 부분을 토대로, 킨텔레스를 먼저 사용하게 되면 뒤이어서 쓰는 항TNF 제제의 효과에 영향을 주지 않기 때문에 그 점이 추가적인 장점이라 생각한다.
Q. 기존 생물학적 제제(항TNF 제제 등)는 전신의 면역을 억제하는 기전이다 보니 결핵과 같은 문제가 있었다. 의료진이나 환자 입장에서도 이러한 리스크를 줄일 수 있는 킨텔레스를 선호할 수 밖에 없을 것 같다.
신: 항TNF 제제를 복용하는 환자는 전신의 면역이 억제되다 보니 잠복 결핵과 같이 생활엔 아무런 문제가 없다가 면역성이 떨어지면서 결핵이 유발 될 수 있다. 대상 포진의 경우도, 비슷한 맥락에서 면역이 정상적으로 작동했다면 벌어지지 않았을 상황들이 전신 면역억제제를 통해 발병될 가능성이 많다. 결핵, 대상포진 외에 다른 감염 등이 증가할 수 있는 부담도 있다. 킨텔레스를 처방하는 의료진들은 처방 이후에 대한 걱정이 덜하고, 환자에게도 편안함을 주는 치료제라고 설명하시는 것으로 알고 있다. 약을 투여했을 때 환자에게 의도치 않게 생기는 감염이나 부작용에 대해 걱정할 수 밖에 없는 것이 의료진의 생각이다. 킨텔레스는 이런 부분을 완화 시켜주기 때문에 환자와 의료진이 편안하다고 말한다.
박: 생물학적 제제를 투여 받고있는 환자들은 일상적인 두려움이 굉장히 크다고 알고 있다. 특정 부작용이 외에도 치과 진료나 발치, 무릎 수술을 받는 것 등 일상에서의 사소하거나 크고 작은 수술까지 우려하는 마음이 크다는 것을 의료진을 통해 들었다. 이러한 맥락에서 환자들의 일상 속 걱정이나 두려움을 장에만 선택적으로 작용하는 기전이, 어느정도 환자들의 긴장을 완화하는 데에도 도움이 될 것이라고 생각한다.
Q. 크론병에 대한 인식은 많이 늘어났지만, 여전히 사회적인 배려는 부족한 것 같다. 치료제 개발 측면 외에 한국다케다제약에서 환자들을 위해 노력하고 있는 활동이 있는가?
박: 한국다케다제약에서는 염증성 장질환 환자들의 고충을 이해, 공감하고 지지하기 위한 다양한 노력을 이어왔다. 회사 내부적으로는 환자분들의 고통을 공감하고 직접 경험해 볼 수 있는 ‘In Their Shoes’ 라는 사내캠페인과 직장인 염증성 장질환 환자들의 고충을 이해하는 ‘Make IBD Work’ 라는 사내캠페인도 진행했다. 대내적인 캠페인 외에도 대외적으로 환자분들께 질환 관련된 정확한 정보를 전달 드릴 수 있는 ‘My IBD’라는 홈페이지를 개설했고, 2020년 1월에 킨텔레스의 1차 적응증 허가 이후 8월 급여 확대 전의 비급여 기간 동안 환자분들께 약제비를 지원하는 환자 지원 프로그램등을 운영하면서 다양한 노력을 이어왔다.
Q. 킨텔레스가 국내 출시 3년만에 1차 생물학적 제제로 적응증을 확대했다. 이를 통해 앞으로 염증성 장질환 치료제 시장 상황이 어떻게 변화할 것이라 예상하는가?
신: 2017년 8월에 국내 론칭 이후 약 3년 동안 킨텔레스의 가장 큰 성과는, 2차 약제라는 제한점이 있었음에도 불구하고 약 1천여명의 환자가 킨텔레스를 치료 옵션으로 선택했다는 점이다. 그리고, 올해 1월에 1차 치료제로 적응증을 추가했으며 8월에는 급여가 확대됐다. 또한, 크론병 환자들 대상으로 0,2,6,14주 간격의 기존의 투여 방법이 0,2,6,10,14주로 변경되었다. (2020년 11월 30일) 6주차에 반응이 없었던 환자들에게 10주차에 한번 더 투여하여 조금 더 빠른 반응률을 기대할 수 있도록 투여 방법이 변경된 것이다.
앞으로 염증성장질환 분야에는 새로운 약제들이 국내에 도입될 예정이다. 사용 가능한 치료제가 늘어나다 보니 아마 의료진들의 입장에서는 다양한 치료제를 어떤 환자들에게 어떤 순서로 사용할지를 고려할 것으로 보고 있다. 킨텔레스의 경우, 지난해 유럽에서 발표된EVOLVE 연구의 하위 분석 결과 킨텔레스 처방 후 2차 약제를 처방한 환자군과 해당 2차 약제를 1차로 처방한 환자군을 비교했을 때 효과 측면에서 차이가 없었다. 즉, 1차로 킨텔레스로 치료 이후에 2차 약제의 효과가 떨어지지 않는다는 연구가가 발표됨으로써 킨텔레스를 1차로 처방해도 아무런 손색이 없다는 점이 대두될 것이라 예상한다. 향후에도 이러한 연구 데이터를 통해 어떤 약제를 1차, 2차로 사용할지가 화두가 될 것으로 보인다.
박: 어떤 순서로 치료제를 선택하는지가 중요했던 항암제 분야처럼, 앞으로 다양한 약물들의 시장진입이 예상되는 염증성 장질환 분야에서도 ‘치료제 선택 순서’에 대한 논의가 지속적으로 이루어질 것이라고 생각한다. 아이큐비아(IQVIA) 데이터를 기준으로 본 시장 규모 역시 2020년 2분기까지 최근 1년동안 시장의 크기는 생물학적 제제만 약 1천억원 규모의 시장으로 확인되었다. 항TNF 제제가 출시된지 오래 되었기 때문에, 누적된 비율은 가장 많겠지만 2018년도 이후 킨텔레스, 유스테키누맙, 토파시티닙까지 지속적으로 새로운 생물학적 제제들이 시장에 진입하면서 시장 성장세가 가파르다. 3년 이내에 또 다른 기전의 다양한 약제들이 시장에 진입하게 될 것이기 때문에 앞으로 지속적인 성장이 전망된다.
Q. 킨텔레스는 올해 적응증 및 급여 확대라는 성과를 이뤄냈다. 내년도 활동 계획에 대해서도 소개해 달라.
신: 킨텔레스가 1차 약제로 급여가 확대 된 만큼 내년에는 염증성 장질환에서 첫번째 생물학적 제제로 선택되는 것이 목표이다. 이를 위해 킨텔레스의 기전을 재조명하고, 면역학적인(immunology) 측면에서도 왜 킨텔레스를 먼저 사용해야하는 지에 대해 한번 더 설명 드리고 싶다.
박: 염증의 초기 단계에서는 백혈구와 림프구가 환자들의 장 내로 더 많이 이동하게 된다. 이후 장내에 몰린 림프구가 사이토카인을 발생시키면서, 지속적인 만성 염증과 장 손상이 일어나게 된다. 이러한 염증의 과정을 생각해 볼 때 림프구의 장내 유입을 막는 킨텔레스의 기전은, 염증의 초기 단계에 썼을 때 킨텔레스가 최적의 효과를 낼 수 있음을 시사한다. 킨텔레스를 1차 환자에게 사용했을 때, 2차 치료제로 사용했을 때 보다 우수한 효과를 보인 데이터가 여럿 발표가 되었다. 또한 크론병의 유병기간이 2년 이내일 때 킨텔레스가 항TNF 제제에 대비해 우수한 효과를 기대할 수 있다는 논문도 올해 발표되었다. 이런 점들을 ‘왜 킨텔레스를 일찍이, 조기에 먼저 선택을 해야하는지’에 대한 근거로 내년까지 말씀 드리고자 한다.
Q. 킨텔레스의 마케팅을 담당하는 담당자로서 전하고 싶은 메시지가 있다면?
신: 올해 8월 전까지는 킨텔레스를 2차 치료제로 사용했기 때문에 킨텔레스에 대해 진정한 약제의 효과를 충분히 강조하여 설명하지 못했다. 그러나 올해부터 1차 치료제로 급여가 확대 되었으니 지금부터는 킨텔레스의 효과, 안전성, 치료의 지속률까지 제대로 가치를 확인할 수 있는 시기라고 본다. 특히나 현재와 같은 코로나19 상황에서는 더욱 안전한 치료제가 최우선으로 고려되어야 한다고 본다. 다른 치료제와 마찬가지로 유도기(induction period)에 충분한 농도를 올려야 52주차가 되었을 때 효과에 영향을 미치는 것으로 알고 있다. 크론병 치료에 있어 킨텔레스의 경우도 6 주차에 효과를 보지 못한 환자에게는 10주차에 한번 더 투여할 수 있도록 하는 용법에 대한 변경사항이 고시되었다.
또 IBD는 환자들은 젊지만 만성질환이라 평생 약을 투여 받거나 복용해야하기 때문에 안전성을 중요하게 생각한다. 과거에는 효과를 더 중요하게 생각했다면, 현재는 약제가 다양해지면서 환자들뿐만 아니라 의료진도 효과와 안전성에 대해 중요하게 생각하는 추세다.
박: 크론병의 장기적인 효과 측면에서 볼때, 킨텔레스는 ‘오랜 치료 지속률’이라는 강점이 있다. 이번에 용법용량 변경으로 크론병에서는 10주차 추가 투여가 가능해지면서 보다 많은 환자들이 좋은 효과를 볼 수 있을 것이라 기대한다.