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ALK 폐암 치료 위한 최적의 치료제 '알룬브릭'

기사승인 2020-10-19  00:41:53

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- 서울성모병원 종양내과 홍숙희 교수 인터뷰

최근 1차 치료 적응증을 획득한 '알룬브릭(성분명 브리가티닙)'이 강력한 치료 옵션으로 부상하며 ALK 폐암 1차 치료제 시장의 변화가 예고되고 있다.

잴코리(성분명 크리조티닙)가 유일한 대안이었던 ALK 폐암은 자이카디아(성분명 세리티닙), 알레센자(성분명 알렉티닙)와 같은 새로운 약제들의 등장으로 치료 효과 개선을 이어왔다. 하지만 자이카디아는 심각한 부작용을, 알레센자는 복용 편의성 저하 등의 이유로 새로운 치료제의 필요성도 꾸준히 제기되어 왔다.

이러한 와중에 복용 편의성, 삶의 질 개선 효과와 더불어 내성 억제 및 뇌전이 치료 효과까지 갖춘 알룬브릭의 1차 치료 적응증 확대는 환자와 의료진들에게 반가운 소식일 터.

앞서 알룬브릭은 ‘2019 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia 2019)’에서 잴코리와의 헤드투헤드 임상인 ALTA-1L 연구의 2차 중간 분석 결과를 발표하며, 1차 평가 변수인 무진행생존기간(PFS) 뿐 아니라 높은 반응률(ORR)과 뇌혈관장벽(BBB, blood brain barrier) 투과율, 반응지속기간(DoR), 환자 삶의 질(QoL) 등 다양한 지표들에서 우수한 효과를 입증한 바 있다.

이에 본지는 서울성모병원 종양내과 홍숙희 교수를 만나 알룬브릭의 ALK 폐암 1차 적응증 확대가 가지는 의미와 효용성에 대해 이야기를 나눴다.

▲ 서울성모병원 종양내과 홍숙희 교수

Q: 알룬브릭은 지난 8월 27일, 식약처로부터 ALK 폐암 1차 치료제로 적응증 확대 허가를 받았다. 허가의 기반이 된 ALTA-1L 임상시험 디자인과 주요 임상 데이터에 대해 설명한다면.

A: ALK 표적치료제는 1세대부터 2세대를 거쳐 3세대까지 개발되면서 흐름이 많이 변화했다. 1차 치료에서 크리조티닙의 영향이 미미해졌기 때문에, 2세대 치료제 간 효과를 비교하거나 2세대 치료제에 대한 내성이 발생한 이후 환자 관리를 어떻게 할 것인지에 대한 논의가 활발하게 진행되고 있다. 그러나 당시 ALTA-1L 임상을 기획할 때만 해도 크리조티닙이 1차 치료제로 널리 쓰이고 있던 시점이었다. 따라서 크리조티닙은 새로운 1차 치료제를 평가할 때 기준이 되는 대상이었다. ALTA-1L 임상시험은 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료제로서 알룬브릭과 크리조티닙을 직접 비교한 임상시험이다. 알룬브릭은 2차 치료 옵션으로서 기존에 허가된 2세대 치료제와 효과 측면에서 큰 차이가 없었다.

ALK 양성 비소세포폐암 치료 중에서 제일 중요한 포인트는 환자들의 장기 생존이다. 그런데 이를 방해하는 요소 중 하나가 바로 뇌전이다. 뇌로 전이가 되면 치료 효과가 현저히 떨어지고 더 나아가 사망의 주요 원인이 되기도 한다. 알룬브릭은 환자들의 생존 기간 연장과 뇌전이 조절 측면에서 충분히 유의미한 데이터를 보였고, 중간 분석 결과가 업데이트 될수록 더 좋아지고 있다. 뇌전이를 진단받은 환자의 두개내 객관적 반응률은 알룬브릭군 78%, 잴코리군 26%로 알룬브릭이 약 3배 높았다. 이처럼 뇌전이 조절 효과가 우수하니 당연히 환자들의 전반적인 무진행생존기간을 연장하는 데에도 큰 도움이 됐다고 생각한다.


Q: 지금은 알렉티닙이 ALK 폐암 1차 치료제로 가장 많이 처방되고 있다. 이에 알룬브릭은 크리조티닙보다는 알렉티닙과 경쟁 구도를 만들어 갈 것으로 예상된다. 치료 효과나 뇌전이 조절 측면에서 두 치료제 모두 우수했지만 결과값으로는 알렉티닙이 조금 더 높았다. 다만, 알렉티닙은 연구자가 평가한 데이터를 1차 평가변수로 삼았지만 알룬브릭은 BIRC(Blinded Independent Review Committee, 맹검독립평가위원회)가 평가한 데이터를 1차 평가변수로 삼았다는 차이가 있다. 따라서 연구자가 평가한 데이터를 기준으로 보면 알룬브릭과 알렉티닙의 데이터 간에 큰 차이가 없다는 의견도 있는 것 같다.

A: 먼저 두 임상시험 간 디자인에서 분명한 차이가 있었다. 환자의 ALK 변이 여부를 진단할 때, 알룬브릭은 개별 병원(local)에서 ALK 변이를 진단받은 환자도 포함된 반면, 알렉티닙은 중앙 실험실(central)에서 진단받은 환자만 참여하였다. 알렉티닙의 경우 임상시험을 진행하기에 더 적합한 상태의 환자가 선별될 수 있었을 것이다. 또한 알룬브릭은 앞서 항암화학요법을 경험한 환자도 임상에 참여할 수 있었다. 이런 배경도 연구 결과에 영향을 미칠 수 있는 요소다.

다음으로는 BIRC 평가의 의미를 생각해 봐야 한다. ALTA-1L 임상은 이중맹검 연구였는데, 어떤 약제인지 모르게 투약한다 해도 각 치료제의 독성(toxicity)이 다르다. 연구자의 경우 환자가 어떤 치료제를 투여 받고 있는지 짐작할 수 있다. 각각의 치료제를 투여했을 때 나타나는 이상반응 특징이 명확하기 때문이다. 따라서 환자가 알룬브릭을 쓰는지, 크리조티닙을 쓰는지 예측할 수 있었을 것이다.

연구자는 환자 예후에 긍정적인 반응이 있으면 좋은 약을 더 오래 투여하고 싶어하는 경향이 있다. 임상을 진행하는 약제들은 대부분 그 시점에서는 신약이기 때문이다. 한편으로는 신약을 투여한 환자에서 질환 진행이 의심되는 경우에는 다음 치료 옵션이 존재하지 않기 때문에 그래도 더 그 약을 써보려 하는 경향이 있다. 반면, 크리조티닙을 투여한 환자 중 질환이 진행되는 조짐이 보였다면 조금 더 빠르게 신약으로 바꾸고 싶었을 것이다. 이런 환경들은 연구자 평가에 어느 정도 영향을 줬을 것이다. 그렇기 때문에 BIRC 평가는 연구자 중심이 아닌 독립적인 기관에서 평가하는 방법이기 때문에 상대적으로 객관적인 데이터일 수밖에 없다.


Q: 그렇다면 결과적으로 알렉티닙과 알룬브릭의 RCT 임상 결과 데이터 차이에 대해서는 어떻게 생각하는가.

A: 개인적으로 큰 차이가 없다고 생각한다. 다만, 처방 현장에서 가장 중요한 것은 환자의 복약 순응도다. 1차 치료제로 알렉티닙을 처방하는 경험이 늘어날수록 환자들이 어떤 부분을 불편하게 여기는지 알게 됐다. 하루에 복용해야 하는 알약수가 많다는 이유로, 또는 위장관계(GI) 이상반응을 이유로 복용량을 스스로 조절하는 환자들이 의외로 많았다. 세리티닙을 1차 치료제로 처방했을 때에도 위장관계 이상반응이 꽤나 큰 장애물로 작용했었다. 알렉티닙도 이와 비슷한 이유로 복용이 힘들다고 호소하는 환자들이 많은 편이다. 복용법을 따르도록 환자들을 관리하는 것이 생각보다 어렵다. 고령 환자일 경우엔 더더욱 이런 부분을 관리하기가 어렵다.

알룬브릭은 다른 약제와 달리 1일 1회 1정 복용이라는 특징이 있다. 복약 순응도가 개선된 셈이다. 다만 첫 일주일간은 90mg로 투약하고, 이후 180mg 증량해야 한다는 점은 부담이 될 수 있다. 처음 출시됐을 때에는 일주일 간 환자의 상태를 살펴보고, 이후 용량을 높여야 한다는 점이 상대적으로 부담스럽게 느껴졌다. 투여 초기에 폐렴 이상반응이 나타날 수 있다는 것도 우려됐다. 그런데 실제로 처방해보니 환자들에서 큰 문제 없이 용량 증량을 할 수 있었고, 만일 폐렴 증상을 보인다 해도 그리 심각하지 않았던 경우가 대부분이다. 알룬브릭은 하루에 1정만 복용하면 되니 알렉티닙에 비해 먹어야 하는 알약 개수도 훨씬 적은 편이다. 또, 혈액검사의 검사실 이상으로 이상반응이 생기다 보니 환자들을 관리하는 것이 상대적으로 훨씬 편했다. 임상시험 환경과는 다르게 실제 진료 현장에서는 환자들이 이상반응 때문에 복약 순응도를 유지하는 것이 어렵다. 환자 스스로 복용해야 하는 알약 개수를 4알에서 3알로 줄이거나, 안 먹으려고 하는 경우가 부지기수다. 그렇기 때문에 임상시험을 통해 확인한 데이터와는 확연한 차이가 있을 수밖에 없겠다는 생각이 들었다.


Q: 말씀하신 것처럼 알룬브릭은 초기에 폐렴 증상이 나타나지만 스테로이드 치료를 받지 않아도 자연적으로 호전된다는 보고가 점차 늘어나고 있는 상황이다. 뇌전이 조절이나 치료 효과, 이상반응 특징 측면에서 비슷한 수준이라면 알룬브릭이 상대적으로 더 안전한 약제라는 의미인가.

A: 처음 1~2주만 잘 관리된다면 그 이후 환자 관리가 매우 쉬운 편이다. 환자가 외래를 보러 오면 한 번에 알약을 몇 정 복용했는지, 하루 2회 복용 중에 1회만 복용했거나 자기 판단 하에 용량을 줄여서 먹거나 하는 일이 없었는지 매번 모니터링해야 하는데 알룬브릭은 순응도 측면에서 질환을 관리하기 매우 용이하다. ALK의 경우 질환 관리가 잘 되면 생존기간이 긴 암이다. 환자들은 처방 받은 약을 몇 년 동안 복용해야 하지 않나. 임상이 아닌 실제 진료 현장에서 환자의 복약 순응도를 높이기 위해서는 일단 복용 편의성이 용이해야 한다.

알룬브릭의 폐렴 관련 이상반응은 개인적으로 우려했던 것보다 심각하진 않았다. 환자는 아무런 증상도 느끼지 못하는데 CT 결과에서 발견되는 경우가 있다. 대부분의 환자들은 이상반응을 겪고 있다는 것도 모르고 지나가는 경우가 많다. 사실 이런 이상반응은 다른 폐암 환자들도 자주 겪는다. 폐렴 증상을 이상반응으로 일으킬 수 있는 약제가 그만큼 많다는 뜻이다.

Q: ALTA-1L 임상시험을 살펴보면 알룬브릭은 환자들의 전반적 건강 상태/삶의 질(GHS/QoL, Global Health Score/Quality of Life)까지 개선한 것으로 나타났다. 반면 알렉티닙은 별도의 삶의 질 데이터를 발표하지 않았던 것으로 알고 있다. 이런 요소가 알룬브릭에 강점으로 작용할 것이라고 봐도 무방한가.

A: 그렇다. GHS/QoL은 임상시험 환경과 관련 없는, 실제로 병원에서 약을 처방 받아 복용하는 일반 환자들의 미충족 수요를 반영할 수 있는 지표 중 하나다. 이상반응이 적고 내약성이 높으면서 환자의 복용 편의성까지 높았기에 이런 데이터를 발표할 수 있었을 것이라는 생각이 든다.

개인적으로는 크리조티닙이나 알렉티닙을 처방했을 때 환자들이 부종(edema)을 겪는 경우가 너무 많았지만 알룬브릭은 그런 환자가 많지 않았다. 환자마다 상태가 다 다르기는 하지만 특히 여성 환자들은 몸이 붓는 것을 굉장히 싫어한다. 특히 ALK 양성 비소세포폐암은 일반적인 폐암에 비해 아직 사회생활을 하는 환자들이 많은 편이다. 이런 것을 생각하면 결국 삶의 질에 영향이 갈 만한 이상반응을 잘 관리하는 것이 중요하다.


Q: 편의성 측면에서 본다면 알렉티닙은 아침, 저녁 4정씩 먹어야 하는 반면 알룬브릭은 하루 1회 1정만 복용하면 된다. 약제의 복용량 차이가 복용 순응도에 큰 영향을 미칠 것 같다.

A: 사실 대부분의 환자들은 임상시험과 동일한 복약 순응도를 가지기 어렵다. 당장 정해진 용량을 복용하지 않는다 해도 1~2개월 동안은 부작용에서 회복돼 몸 상태가 호전된다. 하지만 별다른 이상이 없다고 하더라도 1~3년 등 장기적인 관점으로 보면 무진행생존기간(PFS)을 연장하고 뇌전이를 조절하는데에 복약 순응도가 큰 영향을 줄 수 있다. 알룬브릭, 알렉티닙 등 최근 개발된 ALK 표적 치료제들은 투여 초기에 환자가 임의로 약을 줄여도 약제 효과가 즉각적으로 나빠지거나 하지 않는다. 지금 당장 문제가 없다고 대수롭지 않게 생각해서는 안 된다. 무조건 장기적으로 바라봐야 할 문제다.


Q: 알렉티닙을 크리조티닙과 비교했을 때 RCT와 다르게 실제 진료현장에서는 PFS 측면에서 큰 이점이 없다는 의견도 있다. 그렇다면 알룬브릭 역시 리얼월드에서 RCT 만큼의 효과를 보이지 못할 수도 있을 것 같다. 

A: RWD가 임상 데이터와 동일하기는 쉽지 않다. 알렉티닙 처방 후 1년도 채 안 돼 내성이 발생한 환자가 있었다. 뇌전이가 아니라 뼈 전이가 진행된 환자인데 전이된 뼈 부위 수술을 하려고 보니 셀형(cell type)이 편평세포암종(adenosquamous)이었다. ALK 양성이면 다 좋을 것이라고 생각할지 몰라도 리얼월드에서는 유전자 변이형이나 셀형이 천차만별이기 때문에 임상 데이터와 언제나 똑같은 치료 결과를 볼 것이라고 기대하지 않는다. 최근 발표된 연구에서는 ALK 유전자 이상을 동반한 폐암 환자들의 유전자 변이가 표적치료제의 효과에 영향을 줄 수 있다는 내용이 발표되기도 했다. 임상시험에는 이렇게 다양한 특성의 환자들이 모두 포함되지 않을 수도 있어 리얼월드와 차이가 있기 마련이다. 다만 약물의 복용량 변화로 인해 치료 효과의 차이를 보일 수는 있다.

알룬브릭은 적어도 환자가 복용량을 임의로 줄여서 먹는 일은 없을 것으로 보인다. 즉 복용량이 일정하지 않아 효과가 떨어지는 사례는 발생하지 않을 것이라는 의미다. 특히 뇌전이 조절 효과는 알렉티닙보다 알룬브릭이 더 우월하다고 본다. 임상 환경이 아닌 실제 진료 현장에서는 복약 순응도가 매우 중요하다. 그렇기 때문에 알렉티닙처럼 큰 차이가 나타나지는 않을 것이라고 생각한다.


Q: 알룬브릭은 비급여 품목이지만 현재 회사에서 환자들을 위해 보험급여 수준의 환급 프로그램을 진행 중인 만큼, 비급여라는 요인이 처방에 허들로 작용하지는 않을 것 같다. 더욱이 약제 가격을 두고 보면 알룬브릭이 조금 더 저렴하기 때문에 향후 보험급여 적용시 환자의 약가 부담도 더 적을 것으로 보인다.

A: 그렇다. 적어도 알룬브릭을 처방하는 데에 있어 약가 문제가 장애물이 되지는 않을 것 같다. 말씀 하신 것처럼 현재 회사에서 환자들을 위해 약가 환급 프로그램을 운영 중이다. 환자들은 보험급여와 비슷한 가격만 부담하면 된다. 급여 이후에도 약가 문제로 알룬브릭 처방을 못 받는 환자들은 없을 것이라고 생각한다.


Q: 향후 ALK 양성 비소세포폐암 처방 시장이 어떻게 변화할 것으로 전망하는지 궁금하다. 현재는 알렉티닙이 1차 치료제 시장을 독식하고 있다고 봐도 무방한 상태다. 새로 1차 치료 시장 경쟁에 뛰어든 알룬브릭이 어느 정도의 점유율을 차지할 수 있을 것인지도 궁금하다.

A: 새로운 치료 옵션이 생기는 것은 언제나 긍정적인 변화다. 처음 처방하기 전 알룬브릭의 복약 가이드, 처방법을 봤을 때는 솔직히 부담이 됐다. 폐렴 이상반응에 대한 막연한 불안이 있었기 때문이다. 처방 경험이 없는 의료진에게는 복약 초기 일주일 후에 용량 조절을 해야 하는 것도 하나의 장벽으로 느껴질 수 있다. 이상반응으로 인해 180mg으로 증량하지 못하고 90mg을 복용해야 하는 환자들에 대한 임상 데이터도 더 보완돼야 한다고 생각한다. 하지만 처방해 보면 초기 우려했던 점들이 심각한 수준이 아니라는 느낌이 든다. 게다가 표적치료제를 처방 받는 환자들은 일반적으로 초기 1~2주 정도는 환자 상태를 살펴봐야 한다. 180mg으로 증량해야 한다는 것을 배제하고 생각한다면, 기존 표적치료제를 처방할 때 초기 모니터링하는 것과 별반 다르지 않다. 알룬브릭을 처방한 후에 폐렴 관련 이상반응이나 초기 내성 발생이 별로 대수롭지 않다는 것을 경험하게 되고 실제 환자 데이터가 쌓이게 되면 다른 전문의들도 1차 치료제로 알룬브릭을 더 많이 선택하게 될 것 같다. 당장 2세대 표적치료제인 알렉티닙과 알룬브릭을 두고 보면 복약 순응도는 알룬브릭이 훨씬 높은 편이다. 그렇기 때문에 시장이 양분화 되거나 알룬브릭이 알렉티닙을 추월할 가능성도 충분히 있을 것 같다.


Q: 현재 개발 중인 새로운 ALK 치료제들도 있다. 이러한 약제들이 시장에 등장하게 된다면 1차 치료 시장에 또 한번 판도가 바뀔 수도 있을 것 같다.

A: 로라티닙과 더불어 그 이후 약제로 거론되는 레포트렉티닙 등은 기존에 알려진 약제와 달리 독특한 안전성 프로파일을 보인다. 로라티닙은 위장관계, 지질(lipid) 관련 이상 반응 뿐만 아니라 인지(cognitive), 불안 증상처럼 감정 이상과 관련된 이상반응도 발생하는 것으로 알고 있다. 그렇기 때문에 안전성 프로파일을 더 면밀히 관찰할 필요가 있어 보인다.

질환이 진행될수록 환자들의 무진행생존기간은 줄어들 수밖에 없다. 그렇기 때문에 처음부터 효과가 강력한 약제를 처방할 것인지, 아니면 후속 치료가 가능하도록 약제 순서를 관리할 것인지에 대한 논의가 활발하게 이루어지는 것이다. 정답은 없지만 개인적으로는 처음에 우수한 약제를 처방해야 한다는 입장이다. 별다른 문제없이 후속 치료로 넘어가면 좋겠지만 예후가 좋지 않아 치료를 중단하는 환자들도 종종 있었기 때문이다. ALK 양성 비소세포폐암 환자들의 경우 뇌전이가 발생했는데 다음 치료를 진행하지 못하게 될 수도 있다.


Q: 마지막으로 ALK 양성 비소세포성폐암 환자와 의료진에게 강조하고 싶은 부분이 있다면 한말씀 부탁드린다.

A: 의외로 많은 환자들이 장기적인 치료에 부담을 느끼는 것 같다. 다른 폐암 환자들과 달리, ALK 양성 비소세포폐암 환자들은 3년~5년 후를 바라보면서 치료를 시작해야 한다. 그만큼 약효가 오래 지속된다는 뜻이다. 당장 내일, 내일 모레 완치되는 것을 바랄 수 없다. 지금 힘들어도 약을 꾸준히, 정확한 복용법에 맞춰 복용해야 하고 외래 진료도 지정된 날짜에 맞춰 내원하는 것이 제일 중요하다. 환자 스스로, 정기적으로 복용 스케줄을 챙긴다는 것이 상당히 쉽지 않은 일이다. 주치의나 보호자가 언제나 옆에서 지켜보면서 알려줄 수 없으니 환자가 더 꼼꼼히 자신의 복용 스케줄을 관리해야 한다는 점을 강조하고 싶다. 그렇기 때문에 알룬브릭은 복약 순응도 측면이나 장기 복용 측면에 있어 개인적인 선호도가 높은 약제라고 강조하고 싶다.

김태완 기자 kmedinfo@hanmail.net

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