10. 당뇨병 약물요법 - 제2형 당뇨병환자의 경구약제
배경
이미 많은 연구에서 정상 수준의 철저한 혈당조절로 당뇨병으로 인한 미세혈관합병증을 예방할 수 있다는 사실이 입증되었다. 그러나 대부분의 환자에게서는 생활습관개선만으로는 당화혈색소 목표치 도달과 유지가 어렵기 때문에 경구혈당강하제를 포함한 약제치료가 필요하다. 일반적으로 처음 당뇨병을 진단받은 환자에게서는 우선 적극적인 생활습관개선을 하고, 이것만으로 당화혈색소 목표에 도달하지 못한 경우에 약제치료를 시작한다. 약제치료는 경구혈당강하제 단독요법으로 시작하는 것이 일반적이나, 단독요법만으로 혈당 목표치에 도달하기 어려울 것으로 판단되는 경우에는 처음부터 기전이 다른 두 가지 약제의 병합요법을 고려할 수 있다.
혈당조절 목표는 원칙적으로 당화혈색소를 기준으로 하고, 공복과 식후 2시간 자가혈당측정치를 함께 사용할 수 있다. 생활습관개선으로 감소시킬 수 있는 당화혈색소치가 1.0-1.5%이고 당화혈색소 목표치를 6.5% 미만으로 정의한다면, 당뇨병 진단 당시 당화혈색소가 7.5-8.0% 이상인 경우 생활습관개선과 동시에 경구혈당강하제를 바로 시작하는 것이 바람직하다. 대한당뇨병학회를 비롯하여 미국당뇨병학회, 유럽당뇨병학회 및 세계당뇨병연맹을 포함한 여러 기관의 당뇨병 진료지침에서 생활습관개선만으로 목표치에 도달하지 못한 경우 첫 치료약제로 메트포르민을 권고하였다. 이는 과체중인 제2형 당뇨병환자에게서 메트포르민 단독요법이 설폰요소제나 인슐린 단독요법에 비해 혈당강하 효과는 유사하면서 체중증가와 저혈당 발생이 적었다는 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 연구 결과에 기반을 두고 있다. 이후 발표된 여러 관찰연구와 메타분석에서도 설폰요소제나 티아졸리딘디온, 디펩티딜펩티다아제(dipeptidyl peptidase, DPP)-4 억제제와 비교하여 당화혈색소 감소효과, 부작용, 체중증가, 저혈당 발생, 경제적인 측면 및 장기간 심혈관질환 발생면에서 메트포르민이 초기 경구약제로 우선 선택될 수 있는 근거를 보였다.
제2형 당뇨병 진단 후 첫 단독요법에 대한 국내 무작위임상연구로, 약물치료를 받은 적이 없는 새로 진단된 당뇨병환자 349명을 대상으로 경구혈당강하제 단독요법 시 혈당강하 효과를 조사한 Practical Evidences of Antidiabetic Monotherapy (PEAM) 연구[8]에 따르면, 설폰요소제(글리메피라이드), 비구아니드(메트포르민), 또는 티아졸리딘디온(로시글리타존) 단독요법으로 48주간 치료한 결과, 당화혈색소 감소에는 세 약제 간 큰 차이가 없었다(글리메피라이드, 7.8% → 6.9%, P ＜ 0.001; 메트포르민, 7.9% → 7.0%, P ＜ 0.001; 로시글리타존, 7.8% → 7.0%, P ＜ 0.001; P for trend=0.62).
이상의 결과를 토대로 대한당뇨병학회에서도 단독요법 시 메트포르민을 첫 치료로 사용하도록 권고 하였으며, 환자의 상태에 따라 다른 경구혈당강하제도 초기 단독요법으로 시작할 수 있도록 하였다.
경구혈당강하제는 작용기전에 따라 다음과 같이 분류된다. 간에서 포도당합성을 억제하는 비구아니드계의 메트포르민, 인크레틴 효과를 증강시키는 DPP-4 억제제와 신장 근위세뇨관에서 포도당 재흡수를 억제하는 SGLT2 억제제, 말초조직에서 인슐린저항성을 개선시키는 티아졸리딘디온, 베타세포로부터 인슐린 분비를 직접 자극하는 설폰요소제(메글리티나아드계 포함), 장에서 포도당 흡수를 억제하는 알파글루코시다아제억제제 등이 있다. 이들은 각각 다른 기전으로 혈당강하 효과를 보이고 약제마다 장단점이 다르므로, 환자의 특성에 따라 약제를 선택하는 것이 중요하다. 또한 이들 약제는 부작용, 금기증, 가격면에서도 많은 차이를 보인다(표 10-1).
약제 선택 시 고려할 임상적 요소로는 나이, 당화혈색소 수치, 공복과 식후 혈당 정도, 비만 또는 대사증후군 동반 여부, 인슐린분비능, 저혈당 발생 가능성, 간, 심장 또는 신장 기능이상 여부, 죽상경화성 심혈관질환 동반 여부 등이다. 메트포르민, DPP-4 억제제, SGLT2 억제제는 체중이 감소 또는 유지되는 효과가 있는 반면, 설폰요소제와 티아졸리딘디온은 체중증가 효과가 있으며, 저혈당은 설폰요소제 사용 시 가장 많다(그림 10-1).
메트포르민은 중증 간장애나 신장애(사구체여과율 45 mL/min/1.73 m2 미만인 경우 주의하여 사용하고, 30 mL/min/1.73 m2 미만의 경우 금기), 중증 감염, 탈수, 급성심근경색증, 패혈증과 같은 신기능에 영향을 줄 수 있는 급성 상태, 심폐부전 시에 사용하지 않는 것이 좋다.
요오드 조영제를 사용하는 검사 시에 신기능 저하가 발생할 수 있으며, 이때 기존에 메트포르민을 복용하던 환자에게서 유산혈증이 발생할 수 있음이 일부 보고된 바 있다. 메트포르민은 신장을 통해 배설되므로 신기능 장애 시 유산혈증의 위험때문에 조영제 사용 전 중단 또는 금기하는 것으로 되어 있으나, 실제 유산혈증은 극히 드물게 발생하였으므로 최근 FDA에서도 사구체여과율 30 mL/min/1.73 m2 이상인 당뇨병 환자에서도 비교적 안전하게 사용할 수 있도록 허가사항을 변경하였다. 요오드 조영제를 사용하는 검사 시, 사구체여과율이 ＜60 mL/min/1.73 m2 일 경우에는 검사 시 메트포르민을 중지하고, 검사 48시간 이후에 신기능이 나빠지지 않았을 때 다시 사용하도록 한다.
신기능이 정상이면 안정된 심부전 환자에게서도 사용할 수 있으나, 심부전으로 입원하였거나 조절되지 않는 심부전 환자의 경우에는 피하는 것이 좋다.
경구혈당강하제 단독요법 시 당화혈색소 결과에 따라 2-3개월 간격으로 약제를 증량한다. 일반적으로 단독요법의 경우 당화혈색소 감소 정도는 약제 종류에 따라 다르지만, 0.5-1%이며, 당화혈색소 목표(6.5% 미만)에 도달하면 용량을 유지하거나 경우에 따라서 감량할 수 있다. 진단 시 당화혈색소가 7.5% 이상이거나 단독요법에서 최대용량으로 3개월 내 당화혈색소 목표에 도달하지 못하면 즉시 병합요법을 시작한다. 약제의 작용기전과 혈당강하 효과, 부작용, 저혈당 위험, 체중에 대한 효과, 심혈관질환 이득, 환자의 순응도, 비용 등을 고려해 추가약제를 선택한다. 주로 식사 후 고혈당이 문제가 되는 경우 메글리티나이드, 알파글루코시다아제 억제제나 DPP-4 억제제의 추가를 고려해볼 수 있다. 대부분 약제들이 최대용량의 50% 정도에서 최대 혈당강하 효과를 보이며 약제 부작용은 적기 때문에, 두 약제의 저용량 조기병합요법에 대한 연구들이 많이 보고되었다. 따라서 단독요법으로 혈당조절 목표에 도달하지 못한 경우 최대용량까지 늘리기 전에 다른 계열의 경구약제와 병합용법을 시작할 수 있다.
최 근 첫 치료로서 병합요법의 유용성이 많이 보고되었는데, 특히 기저 혈당치가 매우 높은 경우(당화혈색소 9.5% 이상) 처음부터 강력한 병합요법 또는 인슐린을 포함한 적극적인 치료가 장기간의 혈당조절과 합병증 예방에 효과적이라는 연구가 많다. 2제 병합요법 시 금기증 또는 부작용이 없는 한 메트포르민을 포함한 병합요법을 먼저 시행하고, 2제 병합요법으로도 혈당조절 목표에 도달하지 못하면 기전이 다른 약제를 추가하여 3제 병합요법을 시행한다.
최근 심혈관질환 발생에 대한 대규모 임상연구와 메타분석 결과들이 발표되면서, 경구혈당강하제를 선택할 때 심혈관질환에 대한 이득을 중요한 변수로 고려하게 되었다. 90개 연구, 66,730명이 포함된 메타분석에서 DPP-4 억제제 치료는 대조군에 비해 심부전, 모든 원인에 의한 사망, 심근경색증, 심혈관사망, 뇌졸중의 위험을 증가시키지 않았다. 심혈관위험인자를 동반한 제2형 당뇨병환자 (n=7,020)에게 SGLT2 억제제인 엠파글리플로진을 투여한 무작위대조군연구(Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose, EMPA-REG OUTCOME trial)에서 평균 3년 관찰 시 위약군에 비해 심혈관질환(심혈관사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중) 발생이 14% 감소하였다[위험비(hazard ratio, HR) 0.86, 95% CI 0.74-0.99, P =0.04][22]. 이후 EMPA-REG OUTCOME 연구에 참여한 아시안 환자만 따로 분석한 결과 에서도 3-점 주요유해심혈관사건(3-point major cardiovascular adverse events, MACE)의 HR은 0.68 (95% CI, 0.48-0.95)로, 모든 원인에 의한 사망이나 심부전에 대해 서양인과 유사한 효과를 보였다.
351,476명이 포함된, 연구 기간 2년 이상의 5개 무작위임상연구들의 메타분석에서 SGLT2 억제제가 주된 심혈관질환 발생을 20%, 모든 원인에 의한 사망을 33%, 심부전으로 인한 입원을 38% 감소 시켰다. 7가지 SGLT2 억제제가 포함된 메타분석에서 이 약제의 사용은 MACE 발생을 16%, 심혈관사망을 37%, 심부전 발생은 35%, 모든 원인에 의한 사망을 29% 감소시켰다. 또한 101,183명이 포함된 73개 무작위임상연구의 메타분석에서도 SGLT2 억제제를 다른 경구혈당강하제와 비교하였을 때, 모든 원인에 의한 사망과 심혈관사망의 위험이 감소하는 결과를 보여주었다. 최근까지 발표된 대규모 무작위대조군연구에서는 심혈관질환 위험인자를 동반한 경우 엠파글리플로진이 심혈관사망, 모든 원인에 의한 사망과 심부전으로 인한 입원 감소 효과를, 다파글리플로진이 심부전으로 인한 입원 감소 효과를 보여주었다.
당뇨병이 진행될수록 대부분의 제2형 당뇨병환자들은 혈당조절을 위하여 병합요법을 필요로 하고, 이는 일시적으로 혈당을 개선시킨다. 그러나 시간이 경과함에 따라 인슐린저항성과 베타세포기능 장애가 진행되므로, 당뇨병 유병기간이 길어지면 상당수의 환자에게는 인슐린을 투여하게 된다.
