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"렌비마, 간암 1차 치료에 효율적인 약물"

기사승인 2020-02-11  00:18:17

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- 가산 아부알파·임호영·유창훈 교수 대담

넥사바(성분명 소라페닙)만이 유일한 치료 옵션이었던 ‘절제 불가능한 간세포암 치료’에 변화의 조짐이 일고 있다.

2017년 넥사바 치료 경험이 있는 간세포암 환자의 2차 치료제 스티바가(성분명 레고라페닙) 출시에 이어, 2018년 8월 키나아제 억제제 렌비마(성분명 렌바티닙메실산염)가 간세포암 1차 치료제로 적응증을 획득하는가 하면, 이후 카보메틱스와 옵디보, 키트루다, 티쎈트릭+아바스틴 등 다양한 치료 옵션들이 연이어 등장한 것.

이는 간암 치료제 시장 판도에도 영향을 미치고 있다. 넥사바보다 3배 가량 높은 반응률을 앞세워 1차 치료제 시장에 출사표를 던진 렌비마가 보험 급여를 획득, 처방량이 증가하고 있는 상황.

렌비마의 3상 임상인 REFLECT 연구 결과에 따르면, 렌비마 투여군의 전체 생존기간 중간값은 13.6개월, 넥사바 치료 환자 그룹은 12.3개월로 나타났다. 통계적으로 두 약물간의 비열등성을 입증해 낸 것. 2차 평가 지표에서도 무진행 생존기간 중간값이 렌비마 7.3개월, 넥사바 3.6개월(HR: 0.64; 95% CI: 0.55-0.75; p<0.001), 객관적 반응률은 렌비마 41%, 넥사바 12%로 나타나 넥사바 대비 임상적으로 의미 있는 개선효과를 보이기도 했다.

하지만 렌비마 치료 이후 2차 치료법이 부재하다는 이유로, 여전히 국내 간암 치료제 시장에서는 렌비마 이후의 치료 접근성이 제한적인 상황이다.

이에 대해 일각에서는 단순히 RCT 연구 결과만을 토대로 2차 약제를 선택하는 것은 비효율적이라는 입장이다. 해외의 경우 렌비마를 더욱 선호하는 국가들도 점차 증가하고 있기 때문.

실제로 렌비마는 미국 종합암네트워크(NCCN)를 비롯하여 유럽간학회(EASL), 미국간학회(AASLD), 유럽종양학회(ESMO) 등 여러 해외 가이드라인에서 넥사바와 함께 절제 불가능한 간세포성암의 1차 치료제로 우선 권고되고 있으며, 이후 2차 치료에도 넥사바와 크게 다르지 않은 수준의 약물 사용을 권고하고 있다.

이에 본지는 삼성서울병원 혈액종양내과 임호영 교수, 서울아산병원 종양내과 유창훈 교수와 함께 간암 분야 세계적 권위자로 꼽히는 미국 메모리얼 슬로언 케터링 암센터 혈액종양내과의 가산 아부알파 교수(Ghassan K. Abou-Alfa, MD)와의 대담을 통해, 최적의 간암 치료 방안과 최신 치료 트렌드에 대한 이야기를 나눠보았다.

< 현재의 간암 표준치료법과 환자 접근성 >

Q: 한국과 미국의 치료현장에서 간암(HCC) 치료제 사용현황은?

아부알파 교수(이하 아부알파): 미국은 1차 옵션에 렌바티닙, 소라페닙이 있고, 2차 옵션에는 레고라페닙, 카보잔티닙, 라무시루맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 등이 있다. 레고라페닙만이 유일하게 이전에 소라페닙 치료 경험 환자에 사용되고 있고, 카보잔티닙은 이런 제한없이 2차, 3차에서 사용 가능하다. 1차 치료제의 종류에 사용 제한을 받지 않는다.

라무시루맙도 AFP 수치가 400 이상인 환자 대상으로 사용할 수 있다. 이 역시 1차 치료제로 어떤 것을 사용하는 지에 영향을 받지 않는다. 이 외에 니볼루맙, 펨브롤리주맙 역시 특정한 이전 치료제 경험과 상관 없이 2차 환자 대상으로 승인되어 있다. 한국과 미국의 HCC 치료제 상황에는 차이가 있는 것으로 안다.

임호영 교수(이하 임): 우리나라에서는 어떤 약제를 승인, 허가 하는 데 심평원에서 대규모의 잘 설계된 임상연구를 가장 중요하게 보고 있다. 이를 총족하는 1차 치료제 렌바티닙, 소라페닙이 보험 급여 적용 되고 있으며, 2차 치료제로는 레고라페닙이 급여 적용 되고 있다. 레고라페닙의 경우 임상연구가 소라페닙 치료 실패 환자를 대상으로 했기 때문에 소라페닙에 내약성 있는 환자들을 대상으로 허가와 급여를 받았다. 문제는 렌바티닙 실패 환자 대상으로 한 2차 치료제 연구는 아직 심평원 요건을 충족하는 것이 없다. 렌바티닙이 최근에 나온 약이기 때문에 그 전에 진행된 2차 치료제 연구는 소라페닙 1차 치료 환자 만을 대상으로 했기 때문. 그래서 렌바티닙 이후 2차 치료제 접근성이 충분한 상황이 아니다. 모든 환자들이 다 임상을 해서 그런 요건을 충족해야만 허가를 받을 수 있는 지에 대한 의문이 있다. 카보잔티닙은 2, 3차 치료제로 유효성을 증명해 2차와 3차 치료제로 우리나라에서도 허가되었고, 니볼루맙은 좋은 반응률을 보여주었으나,3상 임상에서 실패해 허가는 안되어 있지만 사전신청요법으로 사용 가능하다. 라무시루맙도 AFP 400 이상 환자에서 유효성 입증해 그런 환자 대상으로 사용 가능하다.

Q: ‘렌비마’라는 1차 치료옵션이 하나 더 생긴 상황에서 HCC 1차 치료제 선택 시 가장 중요하게 고려하고 있는 점은?

임: 소라페닙이 2007년 나왔을 때 반응률(Response rate)이 3% 미만임에도 OS를 연장해 10년 동안 HCC에서 유일한 약제로 자리잡아왔으나, 임상현장에서는 국소치료를 할 수 있는 만큼 끝까지 시도해 보고 그래도 국소치료에 효과를 못보는 환자를 대상으로만 소라페닙을 시도할 만큼 기대감이 높지 않은 약제였다. 그러다 소라페닙과의 비열등성 연구로 3상 임상 성공한 렌바티닙 등장하였으며, 연구 결과 생존기간 연장 효과가 소라페닙과 유사했다. 객관적 반응률(ORR), 무진행 생존기간(PFS)는 소라페닙 대비 훨씬 좋은 결과를 보였다. 반응률이 좋다는 것은 환자에게 추가적인 여지가 있음을 시사한다. 예전에는 환자가 국소치료를 할 수 없는 상태라 전신치료로 넘어왔겠지만, 전신치료의 효과가 좋으면 다시 국소치료로 넘어갈 수 있는 상태가 될 수도 있는 부분이다. 렌바티닙 연구한 일본 Kudo교수에 따르면 전신치료로서 병기가 감소 되는 환자들(종양 축소는 병기 감소와 연관)이 나올 수 있다. 이것으로 하나의 기대가 생긴다. 또한 렌바티닙은 부작용면에서 봤을 때, 환자들이 가장 불편해하는 부작용인 수족증후군이 소라페닙 대비 낮게 나온다. 이런 요소가 환자들이 선호하는 부분이다.

▲ 미국 메모리얼 슬로언 케터링 암센터 혈액종양내과의 가산 아부알파 교수(Ghassan K. Abou-Alfa, MD)

아부알파: 렌바티닙이 등장한 것이 HCC 치료 맥락에 커다란 변화를 준 것은 사실이다. 환자 관점에서 중요한 것은 더 높은 유효성(efficacy)과 내약성이다. 유효성 면에서 더 좋은 치료 효과를 줄 가능성이 높은, 즉 반응률, PFS 등이 높은 약이 등장한 것은 환자 입장에서도 상당히 고무적인 일이다. 이런 요소에 긍정적인 영향을 받은 환자들이 실제로 전체 생존기간 연장으로 이어지지 않을까하고 기대하고 있다. 내약성 측면에서는 렌바티닙이 환자들이 힘들어 하는 부작용이 덜하다는 점에서 좋은 반응을 얻고 있다. 의료진 관점에서 관심 가질만한 부분은 특정 치료제가 가지고 있는 생물한적 기전인데, 환자에 따라 렌바티닙이 더 적합할 수 있는 기전을 가지고 있을 수 있다. 렌바티닙과 소라페닙은 모두 다중키나아제억제제지만, 렌바티닙은 anti-FGFR이라는 특징을 추가적으로 갖고 있다. FGFR은 간암 진행에 상당히 중요한 단서로 작용하는 요소다. 그래서 생물학적 기전 상의 차이로 환자들에게 더 적합한 유효성을 보이는 임상연구 결과를 나타낼 수 있었던 것이며, 이런 요소가 1차 치료제로서 강점이 있다고 생각한다.

유창훈 교수(이하 유): 렌바티닙과 소라페닙 두 약제의 기전에 대해 추가적으로 설명드리겠다. 두 치료제 모두 VEGFR(혈관내피세포증식인자수용체)를 억제하지만 렌비마는 FGFR(섬유아세포증식인자수용체)도 억제하는 기전을 가진다. 간암에서 10~15%는 FGFR과 관련되어 간암이 형성되며, 일부 환자는 VEGF 뿐만 아니라 FGFR의 영향도 받는다. 렌바티닙을 생물학적으로 설명을 하자면 FGFR까지 저해해서 반응이 높은 것으로 보이며, 일부 지표에서 우월한 결과를 보인 것과 관련이 있다.

Q: 1차 치료 후 2차 치료가 가능한 환자의 비중은 어느 정도인가? 2차 치료까지의 전략을 수립하는 기준은 무엇이며 그 예후는 어떠한지 교수님들의 경험에 기반해 말씀 부탁 드린다.

아부알파: 미국에서 저희 practice에서는 1차에 렌바티닙을 사용하고 이후 2차 치료로 펨브롤리주맙을 사용하는 것이 지배적이며, 이처럼 렌바티닙을 1차 치료제로 사용하고 환자가 암이 진행되면 다른 치료제를 사용할 수 있어 환자 생존기간을 최대 2년 반 까지 연장시킬 수 있는 시도를 하고 있다. 한국은 렌바티닙 치료 이후 2차에서 약을 사용하는데 있어 제한이 있는 것으로 안다. 소라페닙 사용 경험이 있는 환자 대상으로 진행된 2차 약제의 임상연구를 그대로 해석했기 때문인 것으로 알고 있으며, 이는 연구 설계에 충실한 의사결정이지만 너무 제한적인 관점이라고 생각한다. 해당 연구 데이터를 너무 제한적으로 해석하는 것이라 생각한다. 기존 연구가 그렇게 설계된 이유는 어떤 과학적 판단이라기 보다는 그 당시의 여건 때문이었다. 당시에는 1차 치료제가 소라페닙 뿐이었다(특히 레고라페닙의 경우). FDA는 연구 당시 상황과 같은 전반적인 맥락을 잘 이해해 주어서 렌바티닙 치료 이후 다른 치료제를 사용하는 것을 납득하고 이해해주고 있으며, 이 부분에 대해 이의제기를 하지 않았다. 카보잔티닙, 라무시루맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 등과 같은 경우 이전 치료 경험 환자들에 대해 사용한다고 명시되어 있고 특정한 약으로 반드시 사용해야 한다고는 제한되어 있지 않다.

▲ 삼성서울병원 혈액종양내과 임호영 교수

임: 아부알파 교수가 과학적 관점에 근거한, 중요한 얘기를 해주셨다. 문헌 문구에 집착하지 않는 것은 실제 임상과 임상연구에서 활동하시는 분들 대부분이 동의할 것이다. 1차에서 2차 치료로 넘어가는 환자 비중은 REFLECT 연구나 니볼루맙 임상연구를 보면 약 30~40% 정도였다. 1차 치료 실패환자 중 2차 치료를 할 수 있는 환자의 비중이 어느 정도인지 확인하는 일본의 한 연구도 참고할 수 있다. 2차 치료 임상연구 참여 가능한 환자들은 전신상태(ECOG 0~1)가 좋거나 Child-Pugh A등급인 환자들 대상으로 했을 때 70% 정도였다. 당시 유일한 2차 치료제인 레고라페닙 치료가 가능한 환자들의 경우, 기존에 소라페닙 치료에 견뎌낼 수 있다는 조건이 하나 더 붙어 그 비중이 40%로 떨어졌다. 예전엔 약이 하나뿐이라 국소치료를 최대한 끝까지 시도해 보고 그래도 효과를 못 본 환자들이 전신치료로 넘어갔다면, 이제 2차 치료제까지 나왔기 때문에 전신치료로 넘어가는 적절시점이 언제인가에 대한 고민이 시작됐다. 일본 Kudo 교수 연구에서는 국소치료를 최대한 오래 끌다 전신치료로 넘어간 환자보다 적절 시기에 전신치료를 받은 환자의 결과가 더 좋은 것으로 보고 있다. 이제 시퀀스가 1~3차까지 나오고 있어 환자가 처음 전신치료 시작하고 2년이 넘은 생존을 넘볼 수 있게 됐다. 이는 굉장히 획기적인 일이다. 그런데 렌바티닙을 치료를 받게 되면 시퀀스에서 렌바티닙만 유일하게 보험급여 되고 있고 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등은 급여되지 않고 있다. 대장암도 시퀀스가 되면서 생존기간이 6개월에서 30개월까지 연장되었다. 간암도 시퀀스가 생존기간 연장에 기여하는 역할을 하고 있다.

Q: 1차에 이어 2차, 연속 치료 시(Sequential therapy) 급여나 제도적 상황 등에 의해 약제 선택에 제한을 받는 일은 없는가? 간암 치료에 대한 각국의 접근성은 어떠한가?

유: 각 국마다 의료 체계가 다른데, 우리나라처럼 모든 건강보험 예산을 국민보험으로 해결하는 것과 미국과 같이 대부분 사보험으로 해결하는 것은 차이가 있다. 우라나라 같은 시스템에서는 모든 약제를 자유롭게 쓰게 하는 것이 다소 비현실 적이다. 하지만 현재와 같은 상황은 문제라고 본다. 너무 문구에만 집착하지 말고 과학적 근거에 기반해서 볼 때 가능한 치료전략이나 권고사항은 먼저 마련을 해두는 게 필요하다. 지금 상황에서는 환자 치료 접근을 좀 제한하는 상황이다.

아부알파: 미국 상황에 좀 더 첨언하면 미국에서 의사들의 약제사용 재량권이 좀더 좋은 것은 미국 예산이 많기 때문은 아니다. 미국도 예산 제약이나 자원 배분 등의 문제가 있다. 다만 FDA는 우리가 정부 규제기관이니 우리 결정을 무조건 따라야 한다는 입장이 아니다. 논의를 많이 하고 적절한 귀결점을 찾기 위해 노력하고 있다고 생각한다. FDA는 새로운 치료옵션이 등장했을 때 ‘환자 생존기간(생존율), 반응률을 개선시키고 안전성이 있어 해를 가하지 않는다’라는 조건이 충족되면 환자들에게 그 치료에 대한 기회를 부여해야 한다는 법적인 요건이 있다. 예산 제한이 있겠지만 가장 중요한 것은 환자의 기회를 제한하면 안된다는 것이다. 그렇게 되면 환자의 생존율을 높이고자 하는 우리의 취지를 제대로 살리지 못한다. 중요한 것은 데이터를 해석할 때 맥락과 현 시대 상황에 맞춰 해야한다는 점이다. 현재의 환자들은 현존하는 최상의 치료를 받기를 원하고 있다. 그런데 현재 환자가 선택할 수 있는 가장 좋은 1차 치료제의 선택지가 있는데, 이것을 선택할 경우 혹시 나중에 일어날 지 아닐지 모를 불확실한 일의 가능성을 고려하여 차선의 선택을 고려하자고 환자를 설득하고, 니즈를 제한하게 되는 것은 우리 임상현장에서는 상상할 수 없는 일이다. 상황에 따라 환자에게 쓸 수 있는 최상의 약제를 사용하고, 다음 치료로 넘어가면 또 최상의 시나리오를 짤 수 있어야 한다. 현실적으로 다음 옵션이 무엇인지 생각하지 않을 수 없지만, 최상의 치료제를 쓸 수 있는 기회를 버리거나 아껴두거나 포기하는 것 자체가 적합한 접근은 아니다. 나도 데이터를 기반(data-driven)으로 하여 우리 임상에서 1차에서 렌바티닙을 권고하고 있다.

임: 우리 진료실에서도 환자분께 렌바티닙은 후속 치료에 제한점이 있다는 것을 말씀드리면 당황해 하시고 어려움을 겪고 있다. 미래의 불확실한 가능성 때문에 지금 최상의 선택을 하지 못하는 일이 우리 진료현장에서 실제로 일어나고 있다.

< 변화하는 간암 치료전략과 트렌드 >

Q: 최근 몇 년 간 간암 2차 치료에 여러 옵션이 등장한 가운데, 1차 치료제 렌비마, 아테졸리주맙과 베바시주맙의 병용요법 이외 많은 임상은 난항을 겪었다. 기대를 모으던 ‘CheckMate459(니볼루맙 3상 임상)’를 비롯한 여러 3상 임상시험들이 1차 평가변수인 OS 연장 목표를 충족하지 못해 실패하였다. 실패요인 중 하나로 후속 치료제의 영향으로 인한 1차 약제 효과 희석이 꼽힌다. 이런 상황에서 OS 연장이 앞으로도 HCC 1차 치료제 유효성 평가에 1차 목표로 평가되어야 할지?

임: 아직까지는 이 부분에 대해서는 명확히 주장할 수는 없지만 향후 고려가 필요하다. Primary endpoint라고 하는 우리가 알고자 하는 치료효과에 대한 지표가 OS(전체생존기간)라 하더라도 추가적으로 secondary endpoint라고 해서 2차적인 지표 있다. 그런 것도 충분히 고려할 필요가 있다. 전통적으로 임상연구를 진행할 때 시간과 자원 제한 때문에 어떤 대리지표가 우리 최종적인 치료목표를 충족할 수 있다고 한다면 대리지표 선택하는 것도 합리적이다. 예를 들어 OS를 보는데 있어 PFS가 어느 정도 그걸 예측할 수 있다고 한다면 PFS로 치료 효과를 입증하여 약제가 개발되어 환자에 쓰이기 까지 시간을 단축시키는 연구가 있을 수 있다. 그런데 간암에서는 최초 치료제인 소라페닙이 반응률이 굉장히 낮은데도 불구하고 생존기간 연장 보여, 간암에선 OS만이 유일한 지표다라고 인식 되어왔다. 렌바티닙도 PFS와 반응률 면에서 더 좋은 치료제 임에도 불구하고 소라페닙과 유사한 생존기간이 나왔다. 니볼루맙도 반응률은 좋았으나 임상 실패했다. 아마도 이제는 2,3차 치료가 가능한 상황이 되어 환자들이 추가적이 후속치료에 들어갔을 가능성도 있어 이런 요소가 해당 약제의 생존기간 연장 혜택을 희석시키는 것이 아닐까 생각한다.

아부알파: 과거 소라페닙과 placebo군을 비교하던 시절에는 OS가 당연하게 채택되는 평가변수였고 다른 변수가 없었기에, 해석하기도 쉬웠으나 지금은 상황이 바뀌어 평가하고자 하는 약물의 효과에 영향을 미칠 수 있는 다른 부수적 상황들이 많아졌다. 예를 들어 선택한 약제 전후에 쓸 수 있는 약제가 더 늘어났다는 점 등이다. 그래서 이제는 OS 만으로 상황을 판단하는 것은 무리가 있다고 생각한다. 그렇기 때문에 단지 OS 뿐만 아니라 PFS, 반응률 등을 감안하는 것이 필요하다. 특정 치료제가 가진 약효 자체만으로 무엇을 얼마나 해낼 수 있는 가는 PFS, ORR 같은 지표를 가지고 우선 판단해 볼 수 있다. 그 다음 이 환자가 환자로서 살아가는 전체 기간 동안의 치료 여정에 있어 이 약이 어떤 영향을 줄 것인가를 보기 위해 OS를 살펴볼 수 있다. 경험상 FDA는 OS에 얽매 이지 않다. OS가 물론 최상의 지표라는 것은 이해하고 있지만 다른 endpoint도 같이 고려하는 게 필요하다는 것을 인정하고 있다. 그래서 니볼루맙, 펨브롤리주맙은 OS 데이터가 없는 상태에서도 승인을 받았다.  약제 승인을 위해 각각 치료제가 보인 치료효과 유지 기간이 얼마인지를 보았다. 렌바티닙이 비열등성 연구를 한 것은 굉장히 적합한 접근이라고 생각한다. 소라페닙이 사용되는 자리로 들어가 그렇게 사용했을 때 소라페닙 대비 얼마나 잘 해낼 수 있는가를 본 것이다. 추가적으로 더 잘할 수 있는 부분이 무엇인지에 대해서도 더 입증했다. 렌바티닙은 PFS는 소라페닙 대비 2배 이상 높고, 반응률은 RECIST 기준 약 24%, mRECIST 기준으로는 41%였다. 한가지 데이터에 연연하지 않고 전체적으로 큰 맥락을 같이 보게 된다면 상황에 대한 판단이 잘 되리라 믿는다.

▲ 서울아산병원 종양내과 유창훈 교수

유: 똑같이 배부르다고 해서 모두 같은 식사라고 할 수는 없다. 렌비마는 환자가 불편해할 만한 이상반응 발현이 적어 내약성이 좋은데, 이처럼 환자의 상황이나 또는 의료진의 상황에 따라 더 편안하고 선호되는 메뉴는 다를 수 있다.

Q: 현재 간암에 TKI+IO 병용요법 임상연구가 다수 진행 중인 가운데, 향후 새로운 치료옵션들이 등장하면, 간암에서 순차적 약제사용 전략은 어떻게 변화할 것으로 예상되며, 렌비마, 소라페닙 등 TKI 단일요법의 역할은 어떻게 변화할 것인가? 이러한 변화는 각국 진료현장에 어떤 영향을 미치게 될 것인가?

임: 현재 면역항암제와의 병용요법에 대한 다양한 임상연구가 진행되고 있다. 면역항암제와 TKI, 면역항암제+면역항암제 조합 등이다. 아마도 연구결과가 좀 나온건 작년 ESMO-Asia에서 나온 IMbrave연구로, HR 0.58가 나와 최근 연구 중 가장 좋은 결과를 보이고 있다. 현재 간암에 쓸 수 있는 약제는 크게 두 종류다. 하나는 면역 항암제, 하나는 혈관생성을 억제하는 anti angiogenesis 제제다. 이 약제들을 병용해서 쓰는 것이 좋은지, 순차적으로 쓰는 것이 결과적으로 더 좋을지에 대해서는 앞으로 데이터가 더 축적되어야 알 수 있을 것으로 예상된다. 두 약제를 동시에 쓰면 비용적부분, 부작용 등에서 염려가 된다. 일반적으로 병용요법이 단독요법보다 부작용이 더 높을 것으로 예상된다. 또한 면역항암제를 쓰기 어려운 환자군도 있다. 이러한 부분 고려했을 때 병용요법 선택 가능한 환자군은 제한적일 수도 있다.

아부알파: IMbrave 소식은 반가우나 아직 초록만 공개되어 세세한 내용 파악을 위해서는 기다려봐야 한다. 이상반응에 대한 우려가 있어 리얼월드에서는 임상연구보다 좀 더 주의가 필요할 수 있다. HR만 보고 일률적으로 모든 환자에 적용할 수 있는 것이 아니며, 우리가 임상현장에서 마주하는 환자는 저마다의 임상적 상황이 있고, 때로는연구된 데이터만으로는 판단하기 애매모호한 상태의 환자들도 있다. 병용요법이 아닌 순차적 치료가 좋은 옵션이 될 수 있는 환자군도 존재할 가능성이 있다. 우선은 조금 더 확실한 데이터를 가진 치료제(렌바티닙, 소라페닙 등)에 집중하고 우선적으로 활발하게 사용하는 것이 좋겠다. 병용요법은 더 많은 데이터 확보 후 신중하게 살펴보고 전체 치료 그림 어디에 넣어야 할지 생각해 봐야 한다.

유: 아테졸리주맙+베바시주맙 병용요법 데이터에 대한 완전한 판단은 아직 미뤄야 한다는 것에 동의한다. 베바시주맙이란 약제의 경우 출혈위험을 높일 수 있다. 이에 대한 염려 때문에 임상연구에 포함되는 모든 환자들은 등록 전 내시경 검사를 시행했다. 그러나 실제 임상에서 적용할 때에는 내시경 검사를 하기위해 약제의 시작 타이밍이 2-3주 이상 늦어져 치료에 차질을 빚을 수 있는 가능성 등을 배제할 수 없다. 또한 통계학적으로 우월하다고 무조건 현 1차 치료를 대체할 순 없을 것이다. 경제적 부담과 부작용을 고려해야 하기 때문이다. 전체생존율, PFS, ORR 등이 훨씬 우월하다면 우선적으로 대체 가능할 수 있지만, 모든 환자에게 병용요법을 써야하는 가에 대해서는 의문점이 있다. 차라리 TKI를 먼저 쓰고 다른 요법을 쓰는 접근도 가능할 것으로 보이며, 병용요법은 좀더 성숙된 데이터를 봐야 한다는 의견에 동의한다.

Q: TKI+IO 조합 외에 IO+IO 조합이나 TACE 같은 국소치료와 약물치료 병용요법 등 다양한 임상시험이 진행되고 있다. 가장 결과가 기대되는 연구는 어떤 것이며, 간암 환자 치료 성적 개선을 위해 앞으로 간암 전신치료는 어떤 연구와 임상적 시도, 제도적 접근이 필요할 것으로 예상되는가?

아부알파: 다음 세대의 접근이 무엇이 되어야 할 것인지에 대해 많은 연구가 진행, 기획 중이다. 최근의 병용요법 임상연구도 성숙된 데이터가 나올 때까지 기다려서 각 약제 조합의 입지를 파악하고 적절한 치료계획을 세우는 접근이 필요하다. 그러나 각 조합의 데이터에 대해 해석을 시도하는 접근이 서로 같아서는 안된다. 각각의 조합에 들어가는 약제들의 계열 자체가 다르기 때문이다. anti-angiogenisis 약물과 PDL1 억제제 조합이나, 렌바티닙과 펨브롤리주맙과 같이 TKI와 PD1 억제제, 또는 더발루맙과 트레멜리무맙 등의 신약 물질 등 여러 조합이 있다. 단순히 수치적인 데이터만 놓고 단순 비교하는 접근은 부적합하다고 본다. 개별 환자가 가지고 있는 생물학적 특징에 따라 약제 선택이 달라질 것이다. 또한 환자들이 얻게 되는 치료 예후, 결과, 반응, 안전성, 비용문제 등의 총체적인 고려가 필요한 것이다. 이러한 부분이 충분히 논의 되어야 각각의 병용요법에 대한 위치를 정할 수 있을 것이다. 꽤 많은 시간이 걸릴 것으로 예상된다. 혹자는 좋은 약을 같이 많이 쓰면 다다익선이 아닌가 생각하는데 유효성 결과는 좋을 수 있겠지만 그에 대해 지불해야하는 대가들이 있을 것이다. 환자에 따라 어떤 조합의 치료도 사용할 수 없을 때는 현존하는 TKI 단독요법이나 기타 제제가 반드시 필요할 것이고, 환자 별로 적적한 선택이 다 다를 것이다. 따라서 현존하는 각 계열 약제의 입지도 유지될 것이고, 특히 TKI의 연속치료는 IO의 연속치료와는 달리 효과가 있음을 뒷받침하는 분명한 근거 데이터도 있다.

임: 그렇다. 현재 우리가 사용할 수 있는 면역항암제 병용요법 연구 결과 중 논의할만한 수준의 연구결과가 아직 없다. 이런 연구들이 기존 연구보다 더 긍정적인 우월한 결과가 나오면 이를 인정하고 모두 쓸 수 있게 해 주는 것이 과연 타당한지, 혹은 해당 논문 내 특정 환자군에 대해서는 효과가 있다고 보는게 맞을지 컨셉을 잡아가는 것이 필요하겠다. 국소, 근치적 치료 관련된 연구도 있었지만 많이 실패했다. 국가나 기관마다 국소치료에 대한 치료 practice가 달라서 많은 어려움이 있다. 그러나 전신요법에 있어서는 계속 큰 성과가 나오고 있어 기대할 만하다.

유: 이제 전신치료는 국소치료 후 더 이상 할 수 있는 것이 없을 때 고려되는 최후의 수단이 아니다. 간기능이 보존된, 조금 더 조기의 병기에서도 국소치료와 비교해 환자에게 적절하다면 먼저 적용될 수도 있는 치료법으로 고려되는 단계까지 왔다.

김태완 기자 kmedinfo@hanmail.net

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