1. 병합요법

1) 골흡수억제제의 병합요법

폐경 여성에서 여성호르몬과 alendronate를 2년간 병합요법 시 각 제제의 단독요법에 비해 요추골밀도와 대퇴골골밀도 증가 효과가 우수하였다. 같은 환자에서 치료 종료 1년 후 골밀도를 추적검사한 결과 여성호르몬 투여군에서 요추골밀도와 대퇴골골밀도가 각각 5%, 2.4% 감소한 반면 alendronate 단독 또는 병합요법군에서는 유의한 감소가 없었다.

여성호르몬과 risedronate 병합요법 시에도 여성호르몬 단독요법에 비해 요추골밀도와 대퇴골경부골밀도 증가 효과가 우수하였다.

Alendronate와 raloxifene을 1년간 병합요법 시 요추골밀도는 5.3% 증가한 반면에 raloxifene 투여군은 2.1%, alendronate 투여군은 4.3% 증가하였다. 대퇴골에서도 병합요법군이 단독요법군보다 골밀도 증가 효과가 우수하였다. 병합요법군에서 단독요법군보다 골표지자 억제효과가 현저했으나 골절에 대한 효과는 아직 명확하지 않다.

 

2) PTH를 이용한 병합요법

(1) PTH와 골흡수억제제의 병합요법(약제 초치료 환자)

PTH는 골형성을 촉진하고 비스포스포네이트는 골흡수를 억제하므로 두 약제 병합요법 시 각 약제의 단독요법보다 뛰어난 골밀도 증가 효과를 기대하였으나 PTH(1-84)와 alendronate 병합요법은 PTH(1-84) 단독 요법보다 골밀도 측면에서 우수하지 않았다. 병합요법군과 PTH(1-84) 단독요법군에서 요추골밀도는 각각 6.1%, 6.3%로 차이가 없었으나 대퇴 골전체골밀도는 병합요법군에서 PTH(1-84) 단독요법군보다 우수하였다(1.9% vs. 0.3%). 척추 소주골 부피골밀도(volumetric density)는 병합 요법군과 PTH(1-84) 단독요법군에서 각각 12.9%, 25.5%로 병합요법군에서 PTH(1-84) 단독요법군보다 현저하게 낮은 골밀도 상승을 보여 척추에서는 병합요법이 PTH(1-84)의 골형성 작용을 둔화시켰다.

골밀도가 낮은 남성에서 18개월간 teriparatide와 risedronate 병합요법을 시행하거나 teriparatide 또는 risedronate 단독요법을 시행한 결과 세 군 간에 요추골밀도는 각각 6.95%, 5.68%, 3.76%로 유사하게 증가하였고 대퇴골전체골밀도는 각각 3.86%, 0.29%, 0.82%로 병합요법군에서 단독요법군에 비해 유의하게 증가하였으며, 대퇴골경부골밀도는 각각 8.45%, 3.89%, 0.50%로 병합요법군에서 risedronate 투여군에 비해 유의하게 증가하였으나 teriparatide 투여군과는 차이가 없었다.

Teriparatide와 zoledronate 병합요법과 각 약제의 단독요법을 비교한 연구에서 병합요법 첫 13~26주에는 요추골밀도가 급격하게 상승하여 teriparatide 투여군과 zoledronate 투여군보다 유의하게 증가하였다. 치료 52주 후 요추골밀도는 병합요법군, teriparatide 투여군, zoledronate 투여군에서 각각 7.5%, 7.0%, 4.4%로 병합요법군과 teriparatide 투여군에서 zoledronate 투여군보다 더 많이 증가하였다. 치료 52주 후 대퇴골 전체골밀도는 각각 2.3%, 1.1%, 2.2%로 병합요법군에서 teriparatide 투여군에 비해 더 많이 증가하였고 13주째에는 zoledronate 투여군보다 더 많이 증가하였다.

Teriparatide와 raloxifene의 병합요법과 teriparatide 단독요법을 비교한 연구에서 6개월 후 요추골밀도는 병합요법군과 teriparatide 투여군에서 각각 6.19%, 5.19%로 차이가 없었으나 대퇴골전체골밀도는 병합요법군에서 2.31%로 teriparatide 투여군보다 유의하게 증가하였다.

골형성표지자는 두 군에서 유사하게 증가하였으나 골흡수표지자는 병합요법군에서 더 적게 증가하였다.

Teriparatide와 denosumab 병합요법은 teriparatide와 비스포스포네 이트의 병합요법과는 달리 병합요법에 의한 이점이 있었다. 첫 1년째 teriparatide와 denosumab 병합요법에서 teriparatide 단독요법 또는 denosumab 단독요법보다 요추골밀도(9.1% vs. 6.2% vs. 5.5%)와 대퇴 골경부골밀도가 유의하게 증가하였다(4.2% vs. 0.8% vs. 2.1%). 2년째에 도 요추골밀도(12.9% vs. 9.5% vs. 8.3%)와 대퇴골경부골밀도 모두 지속적으로 증가하였지만(6.8% vs. 2.8% vs. 4.1%) 2년째 골밀도 증가 정도는 군 간에 차이가 없었다. 골흡수표지자인 CTX는 병합요법군에서 denosumab 단독요법군과 유사하게 현저히 감소하였으며, 골형성표지자인 OC는 병합요법군에서 denosumab 단독요법군보다 지속적으로 덜 감소하였다. 따라서, 골흡수는 현저히 억제되고 골형성은 상대적으로 덜 억제되어 그 차이가 병합요법군에서 골밀도 증가로 나타난 것으로 설명하고 있다. (2) PTH와 골흡수억제제의 병합요법(이전에 골흡수억제제 사용 환자) 이전에 골흡수억제제(비스포스포네이트 또는 raloxifene)를 사용하던 환자에서 teriparatide로 변경하여 치료한 군과 골흡수억제제를 유지하면서 teriparatide 병합요법을 시행한 연구에서 18개월 후 골밀도는 비스포스포네이트와 teriparatide 병합요법군에서 teriparatide 단독요법군보다 유의하게 증가하였다(요추 8.4% vs. 4.8%; 대퇴골전체 3.2% vs. 0.9%). Raloxifene-teriparatide 병합요법군과 teriparatide 단독요법군 간에 골밀도 증가는 차이가 없었다(요추 9.2% vs. 8.1%; 대퇴골전체 2.8% vs. 1.8%).

(3) PTH와 골흡수억제제의 병합요법(이전에 PTH 사용 환자)

심한 골다공증이 있는 폐경 여성을 대상으로 한 연구에서 teriparatide를 9개월간 사용한 후 teriparatide-alendronate 병합요법군, teriparatide-raloxifene 병합요법군, teriparatide 단독요법군으로 나누어 9개월간 투여하였다. 18개월 후 요추골밀도는 teriparatide-alendronate 병합요법군, teriparatide-raloxifene 병합요법군, teriparatide 단독요법군에서 각각 9.2%, 10%, 6%로 병합요법군에서 teriparatide 단독요법군에 비해 유의하게 증가하였다. 대퇴골전체골밀도는 teriparatide-alendronate 병합요법군에서 teriparatide-raloxifene 병합요법군과 teriparatide 단독요법군에 비해 유의하게 증가하였다(7% vs. 4.2% vs. 4.4%).

(4) 주기적 PTH 요법

폐경후 골다공증 여성을 대상으로 골다공증 치료를 받은 적이 없는 군과 alendronate 투여군을 대상으로 teriparatide를 매일 24개월간 투여하거나 teriparatide를 3개월간 투여 후 3개월은 투여하지 않는 3개월 간격 주기적 투여요법을 4차례 시행한 결과(teriparatide 사용기간 총 12개월), 골다공증 치료를 받은 적이 없는 군에서는 매일 투여군에서 주기적 투여군에 비해 요추골밀도와 대퇴골전체골밀도가 2배 이상 유의하게 증가하였으나(요추, 8.8% vs. 4.8%; 대퇴골전체, 4.0% vs. 2.1%) alendronate로 치료받고 있는 군에서는 군 간에 차이가 없었다(요추, 7.5% vs. 6.0%; 대퇴골전체, 3% vs. 2.5%). Alendronate를 투여한 여성에서 2년간 teriparatide 주기적 투여요법은 teriparatide 용량을 50%만 투여 했음에도 불구하고 매일 투여한 여성과 유사한 정도로 골밀도를 개선시켰다. 하지만, 골다공증 치료를 받지 않은 여성에서 24개월간 주기적 투여요법은 골밀도 개선 효과 측면에서 이점이 없었다.

폐경 여성에서 PTH(1-84)와 ibandronate를 1개월에 1회씩 6개월간 병합사용 후 18개월간 ibandronate를 투여하거나(병합요법군) PTH(1-84)를 3개월 사용 후 9개월간 ibandronate 투여를 2회 반복한(순차 치료) 2년 간의 연구에서 요추골밀도는 각각 7.5%, 8.2%로 유사하게 증가하였다.

 

2. 순차 치료

1) 골흡수억제제의 순차 치료

Alendronate를 최소 3년 이상(평균 43개월) 투여한 평균 65세의 폐경 후 여성을 대상으로 위약, raloxifene, alendronate 지속군으로 나누어 12개월간 약물투여 시 alendronate 중단군에서 요추골밀도는 -2.66% 감소하였고 대퇴골전체골밀도는 +0.35%로 차이가 없었다. Raloxifene 지속군과 alendronate 지속군에서 요추골밀도 변화는 중단군과 비교하여 각각 -0.75%, -0.54%로 골소실을 예방하였으며 대퇴골전체골밀도는 각각 1.45%, 1.56%로 유사하게 증가하였다. 골표지자는 alendronate 중단 후 증가했으며, raloxifene 투여 시 증가 폭이 적었고 alendronate 지속군은 증가하지 않았다. 연구를 1년 더 연장했을 때 요추골밀도는 raloxifene 지속군과 alendronate 지속군에서는 변화가 없었고 대퇴골전 체골밀도는 alendronate 지속군에서 가장 유의하게 증가하였다.

Alendronate를 주 1회 최소 6개월 이상 경구투여한 폐경후 골감소증 여성을 대상으로 alendronate를 계속 투여하거나 denosumab을 투여한 STAND 연구에서 denosumab 투여군은 6개월과 1년째 요추골밀도와 대퇴골골밀도가 유의하게 증가하였고 골흡수표지자도 더 감소하였다.

비스포스포네이트는 약물투여 중단 이후에도 골흡수 억제효과가 있기 때문에 약물 휴지기를 가질 수 있으나 denosumab은 약물투여를 중단할 경우 치료 시작 이전보다 골교체율이 더 크게 증가하면서 급격한 골소실과 함께 다발 척추골절의 위험이 증가할 수 있다. 따라서, denosumab을 주사한 이후 중단할 경우에는 비스포스포네이트를 투여한다.

2) PTH를 이용한 순차 치료

(1) PTH 투여 종료 후 골흡수억제제의 순차 치료

PTH(1-84)를 1년간 투여한 여성에서 이후 1년간 alendronate를 순차 치료 시 위약군은 골밀도가 감소한 반면에 alendronate 투여군은 골밀도가 지속적으로 증가하였다.

Teriparatide를 1년간 투여한 여성에서 이후 1년간 teriparatide 치료를 지속하거나 raloxifene 또는 위약을 투여 시 teriparatide 지속군은 요추골밀도가 지속적으로 증가한 반면에 raloxifene 투여군은 골밀도가 유지되었고 위약군은 골밀도가 감소하였다.

매일 teriparatide를 약 20개월간 투여한 후 1년간 경구 비스포스포네이트 또는 denosumab을 사용한 결과 denosumab 투여군에서 골밀도가 유의하게 더 증가하였다.

(2) 골흡수억제제 투여 후 PTH의 순차 치료

골흡수억제제로 골재형성이 억제된 상태에서 PTH 투여 시 골형성 효과가 약화될 것이라는 우려가 있었다. SERM 또는 여성호르몬치료 후 PTH 투여 시 골형성 효과는 유지된 반면에 보다 강력한 골흡수억제제인 비스포스포네이트 투여 후 PTH 투여 시 골형성 효과는 다소 지연되거나 약화되었다.

3) Abaloparatide를 이용한 순차 치료

Abaloparatide 또는 위약을 18개월간 피하주사 후 6개월간 alendronate를 투여한 ACTIVExtend 연구에서 abaloparatide-alendronate 투여군은 위약-alendronate 투여군에 비해 새로운 형태계측학적 척추골절, 비척추 골절, 주요 골다공증 골절, 임상적 골절 상대위험도를 각각 87%, 52%, 58%, 45% 감소시켰다. 요추, 대퇴골전체, 대퇴골경부골밀도는 abaloparatide-alendronate 투여군에서 각각 12.8%, 5.5%, 4.5%로 위약 -alendronate 투여군의 3.5%, 1.4%, 0.5%보다 유의하게 증가하였다.

4) Romosozumab를 이용한 순차 치료

(1) Romosozumab-alendronate 순차 치료

ARCH 연구에서 골다공증과 취약골절이 있는 폐경 여성을 대상으로 1년간 romosozumab 또는 alendronate를 사용한 후 1년간 alendronate로 변경하여 투여한 군과 alendronate 지속군을 비교한 결과 romosozumab-alendronate 투여군에서 alendronate-alendronate 투여군에 비해 새로운 척추골절, 임상적 골절, 비척추골절, 대퇴골절의 위험이 각각 48%, 27%, 19%, 38% 감소하였으며, romosozumab은 첫 12개월간 PINP를 유의하게 증가시킨 반면에 β-CTX는 유의하게 감소시켰고, alendronate로 변경한 이후 PINP와 β-CTX 모두 감소하여 36개월까지 시작 시점 수준 이하로 유지되었다. 안전성과 관련해 romosozumab 투여군에서 심혈관질환의 발생위험이 증가하였다.

(2) Romosozumab-denosumab 순차 치료

FRAME 연구에서 romosozumab을 1년간 투여 후 요추골밀도와 대퇴골전체골밀도는 위약군에 비해 각각 13.3%, 6.9% 증가하였으며, 새로운 척추골절과 임상적 골절위험은 각각 73%, 36% 감소하였다. 여기에 1년간 추가로 denosumab을 투여한 결과 romosozumab 투여 후 denosumab을 투여한 군에서 요추골밀도와 대퇴골전체골밀도 증가가 각각 17.6%, 8.8%로 denosumab을 7년간 투여한 정도로 골밀도가 증가했으며, 위약 투여 후 denosumab을 투여한 군에 비해 새로운 척추골절의 위험이 75% 감소하였다. 즉, denosumab을 추가 투여하는 동안에도 첫 1년째 투여한 romosozumab에 의한 많은 골밀도 증가와 골구조 개선에 의한 골강도 증가 등으로 골절 감소 효과가 지속되었다. 골다공증 골절의 고위험군에서 romosozumab 투여 후 denosumab 투여가 매우 효과적일 수 있음을 시사한다.

 

3. 병합요법 후 순차 치료

DATA-Switch 연구에서 2년간 teriparatide와 denosumab 병합요법 후 2년간 denosumab을 투여하거나 2년간 teriparatide 투여 후 2년간 denosumab 투여 또는 2년간 denosumab 투여 후 2년간 teriparatide를 투여한 결과 4년째 요추골밀도(16.0% vs. 18.3% vs. 14.0%) 증가는 유의한 차이가 없었으나 대퇴골전체골밀도는 병합요법 후 denosumab 투여군에서 가장 크게 증가하였고 denosumab 투여 후 teriparatide 투여

군에서 가장 적게 증가하였다(8.6% vs. 6.6% vs. 2.7%). Denosumab 투여 후 teriparatide 투여 시 요추골밀도는 첫 6개월간 감소하였다가 다시 증가하였으며, 대퇴골골밀도는 첫 1년간 감소하였다가 다시 증가하였고 요골골밀도는 지속적으로 감소하였다. 이것은 denosumab 투여 후 teri147 paratide 투여 시 teriparatide를 처음 투여하는 경우에 비해 골교체율이 훨씬 더 크게 증가하고 특히 억제되었던 많은 파골전구세포가 한꺼번에 활성화되기 때문인 것으로 보인다. 결과적으로 denosumab 투여 후 teriparatide 투여는 골소실을 적절히 예방하지 못했지만 teriparatide 투여 또는 teriparatide-denosumab 병합요법 후 denosumab 투여는 골밀도를 안정화시키거나 더욱 증가시키는 것으로 나타났다.

4. 결론

Teriparatide 사용 후 비스포스포네이트 또는 denosumab을 사용하면 골밀도가 지속적으로 증가한다. PTH와 골흡수억제제 병합요법은 각 약제의 단독요법보다 대퇴골골밀도를 더 증가시키며 이러한 효과는 골흡수억제제의 종류와 약력학적 특성에 따라 달라지며, 비스포스포네이트 또는 denosumab과 병합해 사용할 때 골밀도 증가 효과가 가장 크게 나타난다. 대퇴골의 결과와 달리 대부분의 연구에서 요추골밀도는 병합요법이 단독요법보다 효과적이지 않지만 teriparatide-denosumab 병합요법과 teriparatide 단독요법으로 먼저 투여한 후 teriparatide-alendronate 병합요법을 시행한 경우에 효과가 있는 것으로 나타났다. 최근에는 abaloparatide-alendronate, romosozumab-denosumab, romosozumab-alendronate 순차 치료 연구에서 골밀도 증가 외에도 유의한 골절 감소 효과가 보고되어 척추골절 또는 대퇴골절을 동반한 매우 골밀도 수치가 낮은 환자에서는 이러한 치료를 고려할 수 있을 것으로 보인다.

 

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