재발·불응성 급성림프모구성백혈병(이하 ALL) 치료제 ‘블린사이토(성분명 블리나투모맙)’에 대한 의료계의 관심이 높다.
올해 초 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 치료 적응증을 획득하며 ALL 환자의 연령 및 염색체 유무에 관계없이 사용 가능한 치료옵션으로 자리잡은데 이어, 최근 국내 ALL 환자들을 대상으로 한 리얼월드 연구에서 기존 RCT 연구보다 우월한 결과가 나타났기 때문.
이 연구는 서울성모병원이 국내 ALL 환자 60여 명을 대상으로 진행한 연구로, 블린사이토 투여군의 전체 관해율은 75%, 조기 투여군의 관해율은 90%를 상회하는 것으로 나타났다. 이는 기존 RCT 연구(44%)와 사후분석 연구(50%)보다 월등히 높은 수치다. 특히 조기에 재발된 고위험군 환자들이 다수 포함되어 있던 RCT 연구와 달리 이번 연구에서 높은 관해율을 보인 환자 대다수가 1차 치료인 관해유도요법에 실패 후 블린사이토를 투여한 환자군이라는 점이 확인되면서, ALL 치료의 패러다임 변화를 확인할 수 있는 계기가 됐다.
이에 본지는 해당 연구에 참여한 서울성모병원 혈액내과 윤재호 교수를 만나 국내 리얼월드 연구와 블린사이토의 효용성에 대한 이야기를 들어봤다.
Q: 급성 림프구성 백혈병(ALL, Acute Lymphoblastic Leukemia)이라는 질환이 다소 생소한 것 같다. ALL은 어떠한 질환인가?
A: 급성 백혈병은 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병 크게 두 가지로 분류된다. 간혹 환자분들이 어떤 쪽이 더 예후가 좋은지 물어보시는데, 사실 어느 쪽이 더 낫다고 말씀드리기는 어렵다. ALL은 상대적으로 젊은 층의 환자가 많다. 거의 18세 미만의 소아에서 나타나고, 이 경우 항암치료만으로도 완치율이 높다. 하지만 성인에서는 다르다(그만큼 완치율이 높지 않다). 현재 최종적인 치료 성적을 봤을 때, 성인의 경우 골수성 백혈병이든 림프구성 백혈병이든 급성의 경우 전체적으로 생존율이 비슷한 상황이다.
ALL은 크게 필라델피아 염색체가 발현하는 양성(Ph+) ALL, 그리고 음성(Ph-) ALL로 나뉘는데, 과거에는 이 필라델피아 염색체 양성(Ph+)일 경우 재발이 높고, 치료성적이 좋지 않다고 알려져 있었다. 그러나 최근에는 필라델피아 양성(Ph+)에도 경구약제, 티로신키나제억제제(TKI)가 추가되면서 양쪽 모두 일단 항암을 해서 급성 백혈병 치료의 1차 목표인 관해(Complete Response, CR)를 획득하는 비율은 거의 85%에서 90%에 이른다. 그만큼 관해율이 높지만, 다른 종류의 백혈병과 궁극적인 재발 비율이나 생존율이 비슷하다는 것은 상대적으로 재발되는 환자가 많다는 것을 뜻한다.
환자수는 최근 중앙암등록본부 자료를 보면, 2016년도 기준으로 한 해 동안 약 600명이 ALL로 진단되었다. 이 중 소아가 270명, 나머지 320명 정도가 성인으로, 전체의 60% 정도가 성인이다. 반면 진단시기는 모두 다르겠지만 같은 해 사망한 ALL 환자가 총 280명 가량인데, 이 중에서 18세 미만의 소아는 35명이고, 대부분은 성인 환자이다. 그만큼 성인 환자의 치료가 어렵다는 것을 보여준다.
ALL의 1차 치료의 목적은 관해로, 이후에 관해를 유지하기 위해 조혈모세포이식을 하거나, 반복된 항암치료를 한다. 관해 이후에는 MRD(minimal residual disease), 즉 잔존미세질환이 얼마나 남아 있느냐에 따라 최종적인 치료 전략을 결정한다. MRD는 관해에 도달한 이후 아주 정밀한 방법으로 검사해서 재발을 일으킬 수 있는 암세포(cancer cell burden)가 조금이라도 검출되는지를 확인하는 것이다. 과거에는 관해가 나타났으면 그대로 받아들였지만, 지금은 유관상의 관해가 빙산의 일각인지, 완전히 암세포가 없어졌는지를 확인할 수 있다. MRD 결과에 따라 조혈모세포이식 등 이후 치료를 고려하게 된다.
Q: 최근 조혈모세포이식학회에서 한국인 리얼월드 데이터를 직접 발표했다고 들었다. 해당 연구에 대해 설명을 부탁드린다.
A: 과거 ALL 환자가 다시 관해를 획득하는 비율은 30%에 미치지 못했다. 워낙 강도가 높은 치료이다 보니 치료 중 사망률도 높았다. 블린사이토는 이것을 극복한 약제로서 2017년도에 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에 3상 결과가 발표됐다. 3상 임상에서 나타난 블린사이토의 관해율이 44%, 고전항암요법이 25% 정도였다. 이 연구에는 불응성 환자도 포함되었지만, 특히 재발 환자 중 고위험군에 속하는 6개월이나 12개월 내 재발된 조기재발(early relapse) 환자들이 다수 포함되었다. 사실 이 환자들은 이전에 관해가 되었더라도 질 높은 관해가 되었다고 보기 어려운 고위험 환자들이다. 이후 발표된 사후분석 연구에서는 50%에 달하는 관해율을 보여주었다.
우리 센터에서는 약 2년 전부터 블린사이토를 사용했고 현재까지 약 60명 정도가 블린사이토로 치료를 받았다. 치료를 하다보니 기존 RCT 연구 결과 보다 체감상 관해 환자가 더 많았고, 약 60명까지 사용됐을 때를 보니 완전관해율이 75% 정도였다.
이것은 기존 보고보다 20% 정도 높은 것이다. 무엇 때문에 이렇게 관해율이 높을까라는 자체적인 의문이 들었다. 그래서 분석해보니 우리가 치료했던 60명 정도의 환자들은 블린사이토 3상 연구에 참여한 환자들보다 예후가 좋은 환자들이 많았다. 어떤 환자들에게 높은 반응을 나타냈는지를 살펴보니, 첫 번째는 1차 치료가 끝난 이후 즉시 블린사이토로 넘어간 경우다. 보통 1차 치료에서 관해유도요법(induction therapy) 이후 공고요법(consolidation therapy), 그리고 조혈모세포이식으로 넘어가게 되는데, 1차 치료에 실패한(관해가 나타나지 않은) 불응성의 경우 바로 블린사이토로 치료할 수 있다. 우리 센터에서 이러한 환자들이 많았다. 1차 치료에서 관해에 실패하는 환자는 약 15% 정도로, 과거에는 치료가 힘든 환자였지만 요즘에는 오히려 블린사이토를 쓸 수 있게 되어 좋은 기회라고 말한다. 이러한 불응성 환자 32명의 경우 90%가 넘는 환자들이 관해를 획득했다. 두 번째는 이식이나 항암 이후에 18~20개월 이상 늦게 재발한 경우다. 이 환자들은 70~80%의 관해율이 나타났다.
반대로 관해율이 좋지 못했던 환자들에서 발견한 것은 1년 이내에 재발한 경우나, 신경, 피부, 척추 등에서의 골수에 동반되어 재발한 경우였다. 그럼에도 불구하고 이전에 진행됐던 국내 다기관 후향 분석에 비해서도 상대적으로 높은 관해율, 이식 성공률, 이식 후 생존율까지 고무적인 치료 결과가 나왔고, 해당 내용은 곧 논문으로도 발표될 예정이다.
Q: 국내 ALL 환자에서, 1차 구제요법, 또는 2차 관해유도요법으로 블린사이토를 사용하는 것이 실제로 환자의 관해 도달이나 생존연장에 있어서 최적의 치료임을 확인했다는 의미인가?
A: 그렇다. 블린사이토와 같은 혁신신약(Novel agent)을 가능한 조기에 사용할 수 있어야 한다고 생각한다. 그래야 효과나 반응이 더 높게 나오고 궁극적으로 치료 성적도 올라간다. 현재는 치료 대안이 없거나 컨디션이 좋지 않은 환자들이 임상연구에 주로 참여하고 있고, 이에 따라 보험도 국한된다. 블린사이토 등 최근에 개발된 다른 치료제들도 재발된 환자에게 투여됐을 때 치료 성적 역시 20~30% 떨어지는 추이를 확인할 수 있다.
Q: 예후가 좋은 환자들이 많이 포함됐다고 하더라도, 블린사이토의 RCT 연구와 한국인 리얼월드 데이터는 결과 상의 수치 차이가 많이 나는 것 같다. 간혹 약제 중에서 아시아인에서 더 효과가 좋은 경우도 있는데, 인종적 차이가 있는 것인가?
A: 충분히 가설을 세울 수 있는 부분이라고 생각한다. 하지만 인종 별 효과 차이에 관련한 부분은 이번 연구의 대상이 된 필라델피아 염색체 음성(Ph-) 환자뿐만 아니라, 더욱 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있는 필라델피아 양성(Ph+), T세포성 등 다른 아형(sub-group)에서도 살펴봐야 한다. 또 국내 다른 기관, 아시아의 다른 기관에서도 동일한 결과가 나와야 증명이 될 것이다. 하지만 우리 센터의 경우, 지금도 입원 환자들을 보면 여전히 큰 부작용 없이 수월하게 관해를 획득하고 있다.
Q: 이식 이후 블린사이토의 치료 성적은 어떠한가
A: 리얼월드 데이터가 더 보완되어야 하는 부분이다. 구제항암으로 이식해서의 생존율, 블린사이토 사용과 관련한 생존율을 비교를 해보아야 한다. RCT 연구에서 결과가 좋았어도 실제 사용하면 그 만큼 나오지 않는 경우도 있고, 반대로 더 긍정적인 면이 많이 보이는 경우도 있다. 블린사이토의 경우 실제 후자라고 보지만, 조금 더 분석한 뒤에 발표할 수 있는 부분인 것 같다.
이식 후 재발률 측면에서, 기존 고전항암보다 블린사이토로 치료한 환자들의 재발이 낮다고 느끼고 있다. 객관적 분석을 위해서 데이터 수집을 하고 있지만, 체감상 의료진들이 느끼는 치료성적은 좋다. 재발·불응 상태에서 블린사이토 치료 후 관해를 획득한 환자 중, 75% 정도가 미세잔존질환(MRD)까지 음성으로 나온다. MRD 음성인 상태에서 이식을 하게 된 환자들은 그만큼 치료 성적이 좋게 이어질 것이다.
Q: 신약이 계속 나오면서 강한 약을 조기에 사용하는 것이 트렌드가 되어가고 있지만, 후속치료를 위한 약제도 남겨놓아야 한다는 의견도 있다.
A: ALL과 같은 급성 백혈병 치료에 있어서는 적어도 아니라고 생각한다. 만성골수성백혈병(CML)이나 다발골수종(MM)과 같은 만성적인 질환이라면 모르겠지만, ALL을 재발 상황까지 고려하면서 치료의 여지를 둔다는 것은 바람직한 전략은 아니라고 생각한다. 백혈병은 재발하게 되면 염색체 변이가 추가되기 때문에, 블린사이토 같은 novel agent가 가진 효과를 충분히 내기 어렵다.
예후가 아주 좋은 환자를 제외하고는 가능하다면 위험을 감수하면서까지 동종 조혈모세포이식을 적극 권유하는 이유도 치료의 여지를 두지 않기 때문이다. 이후를 위해서 어떤 구제치료(salvage therapy)를 남겨둬야 한다면 그것은 조혈모세포이식이 되어야 한다. 최대한 항암치료에서 마무리할 수 있도록 적합한 치료를 총동원하고, 충분한 관해가 나오지 않으면 이전에 사용했던 치료제를 다시 쓰고, 이런 식으로 관해를 획득하면서 이식으로 넘어가도록 치료해야 한다. 이식 역시도 2차 관해, 3차 관해에서 시행하는 경우 아무래도 예후는 떨어진다. 따라서 재발 경우를 대비해서 구제요법을 남겨두기 보다는, 상황에 맞추어서 관해를 위해 최적의 치료를 하는 것이 맞다고 본다.
Q: 블린사이토가 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 환자에서도 적응증을 확대했다. 국내 급성 백혈병 치료에 있어서 향후 블린사이토가 어떠한 치료제로 자리를 잡을 것이라 보는가?
A: 블린사이토는 ALL 치료 패러다임 변화를 명확히 보여 주었다고 본다. 리얼월드 연구에서 관해율이 향상된 것뿐만 아니라, 실제 환자들이 느끼는 안전성과 삶의 질 측면도 함께 이야기하고 싶다. 그 동안 재발·불응한 환자들은 강도 높은 고전항암을 다시 시행할 수밖에 없었고, 치료 중 사망률은 훨씬 높아졌다. 그래서 ALL 환자들의 병동은 그 만큼 갑작스러운 상황이 많이 발생하고, 이런 경험을 반복하면서 주치의나 간호사들, 보호자들까지 불안정한 분위기가 많았다. 하지만 블린사이토가 구제요법으로 사용되기 시작하면서 병동의 분위기는 완전히 바뀌었다. 환자들은 더 이상 머리가 빠지지도 않고, 무균실에 들어갈 필요도 없어졌다. 오히려 환자처럼 보이지 않는 환자들이 많아졌다. 주치의들에게도 처방을 내리거나 치료를 유지하는 부분, 합병증 등에서 훨씬 수월한 환경이 되었고, 구제항암을 받는 환자들 모두 편하게 치료하는 병동이 되었다.
필라델피아 염색체 양성(Ph+) ALL의 경우, 초치료 과정에서 발생할 수 있는 초기 사망률은 약 10% 정도다. 연세 드신 분들은 더 늘어나고 젊은 환자의 경우 3~5%로 적다고 하지만, 개개인에게는 매우 현실적인 일이다. 따라서 가능한 블린사이토와 같은 novel agent들이 초기 단계부터 사용할 수 있도록 프론트 라인(front line)에 들어왔으면 하는 것이 바람이다. 가능하다면 초기 치료에서 고전적 항암의 용량을 낮추면서 신약을 같이 사용하는 부분에도 도전이 필요하겠다. 우리 센터의 사례를 예로 들면, 필라델피아 염색체 양성(Ph+) ALL에서 연세가 많거나 표준항암요법이 부담스러운 경우에는 이매티닙(imatinib)을 함께 사용함으로써 표준항암을 과감히 줄이는 전략을 많이 쓴다. 이러한 것은 환자가 편하게 치료를 받으면서도 더 좋은 성과를 얻는 계기가 될 수 있다.
블린사이토는 부작용 측면에서도 부담없이 사용하고 있는 약이다. 외국에서 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome)의 이상반응이 나타날 수 있다고 하나, 우리 센터에서는 아직까지 단 한 차례도 경험하지 않았다. 블린사이토와 같이 안전한 약을 가능한 프론트 라인(front line)에서 사용하는 것이 바람직하고, 그럴 수 있도록 자리를 잡아야 한다고 본다. 전문가들은 블린사이토와 같은 novel agent를 프론트 라인에서 사용하고, 관해를 유지해야하는 상황에서도 가능한 조기에 사용할 수 있는 포지셔닝이 가장 필요하다고 보고 있다. 이와 관련된 연구가 미국의 엠디엔더슨암센터(MD Enderson cancer center) 등에서는 이미 시작되기도 했다.
Q: 블린사이토에 이어 최근에는 이노투주맙이 새로운 치료 옵션으로 등장한 만큼 치료 전략이 다소 바뀔 수도 있을 것 같다. 약제를 선택함에 있어 중요하게 생각하는 요인은 무엇인가?
A: 1차 치료에서는 고전적인 항암요법만으로도 높은 관해율이 나타난다. 하지만 재발하게 되면 더 강한 항암치료를 받음에도 관해율은 반 이하로 떨어진다. 재발한 환자들은 이미 항암치료에 많이 노출 되어있고 사망률도 높다. 2차 치료에서 표준으로 사용하고 있는 것이 블린사이토다. 이식 후에 재발한 경우나 1차 치료에서 만족할 만큼의 관해를 획득하지 못하면 구제항암요법으로서 블린사이토를 우선 사용한다. 또한 블린사이토는 2년 정도 한국에서 사용되면서 안전성이 검증됐기 때문에, 국내 데이터가 정립된 부분에 있어서는 블린사이토를 선호하고 있다. 아직 블린사이토에 실패한 환자에서 다른 약제로의 스위칭 할 경우 어느 정도의 결과를 내느냐에 대한 리얼월드 데이터는 없기 때문에, 이 부분도 임상에서 경험치가 쌓여야 한다.
블린사이토와 이노투주맙오조가미신(베스폰사)은 플랫폼 자체가 완전히 다르다. 블린사이토는 몸에 있는 면역세포를 매개하는 T세포가 CD19라는 백혈병 세포의 항원을 공격하도록 동시에 연결시키는 새로운 BiTE 기전의 치료제다. 베스폰사는 인간의 세포에 붙을 수 있는 항체(이노투주맙)에 독성이 높은 항암제(오조가미신)를 결합해 암세포 내로 들어가서 타겟 DNA를 공격하는 항체-약물결합체(ADC)다. 사용하게 되는 환자의 상황, 관해를 획득한 이후 이식 여부 등에 따라서 처방될 것이다.
Q: ALL 치료 환경과 관련하여 향후 개선되었으면 하는 부분이 있다면?
A: 필라델피아 염색체 양성(Ph+) ALL 환자에서 블린사이토에 대한 급여 확대가 되길 기대하고 있다. 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 환자에서 현재 사용하고 있는 이매티닙(imatinib)이나 다사티닙(dasatinib)과 같은 티로신키나제 억제제(TKI)와 더불어, 고전항암의 독성을 줄일 수 있는 토대가 마련되는 것이 중요하다고 본다.
Q: 마지막으로 적극적인 치료를 독려하는 입장에서, ALL 환자들과 의료진들에게 전하고 싶은 메시지가 있다면?
A: ALL을 포함해서 백혈병은 이제 더 이상 지는 것을 전제하는 싸움이 아니다. 젊은 환자들 입장에서는 갑자기 학업을 중단해야 하는 등 좌절할 수 있는 상황이지만, 실제로 20~30대 환자들은 이식까지 잘 치료하면 완치율을 거의 80%로 나타난다. 절대 지는 싸움이 아니기 때문에 환자분들이 의료진들과 많이 상의하고 적극적으로 치료하면 이길 수 있는, 완치가 가능한 싸움이다는 말을 하고 싶다.