[만성기침 진료지침 2018] 성인 비특이적 만성기침의 경험적치료

1. 경구항히스타민제

2. 흡입형 코르티코스테로이드

3. 류코트리엔 수용체 길항제

4. 양성자펌프억제제

1. 경구항히스타민제(histamine receptor-1 antagonist, H1RA)

1) 배경

한국 성인 만성기침 환자에서 알레르기 비염, 부비동염 등 상기도 질환은 가장 흔하게 관찰되는 동반 질환으로, 코 분비물을 줄이고 알레르기 염증을 감소시키는 경구항히스타민제 사용이 우선적으로 고려될 수 있다.

항히스타민제의 진해 효과에 대한 연구는 주로 급성 상기도 감염에 의한 기침에서 이루어졌고, 비충혈제거제나 코데인 복합제제의 효과를 확인한 경우가 대부분이었다. 급성 기침의 치료에 진정 작용이 있는 1세대 H1 항히스타민제를 사용하는 것은 기침을 억제시키지만 졸림의 부작용이 있어 야간 기침의 치료에 좀 더 적합하다. 미국 ACCP 가이드라인에서는 상기도기침증후군 치료에 일차적으로 1세대 항히스타민제/비충혈제거제를 사용해 볼 것을 권고하고 있고, 영국 가이드라인에서는 권고하지 않고 있다. 2세대 항히스타민제는 기침의 치료 효과에 대해서 상충되는 증거들이 존재한다. 이렇게 임상 근거와 진료지침 간 편차가 있는 이유는 상기도 질환의 범위가 다양하며, 객관적인 검사로 엄격히 진단되기 보다는 증상과 간단한 검사 소견을 기반으로 내려지는 임상적 진단인 경우가 많기 때문으로 생각된다.

한편, 항히스타민제가 직접적인 기침 억제 효과가 있을 가능성도 제시되어 왔다. 특발성 만성기침에서는 기침 반사가 항진되어 있고, 림프구 기도 염증이 존재하며, 기관지폐포세척술 검사에서 비만 세포가 증가되어 있다는 보고가 있다. 또한 기침 매개물질인 히스타민이나, 프로스타글란딘(PG)D2, PGE2가 객담에서 증가한다는 보고도 있다. 따라서 항히스타민제가 특발성 만성기침의 치료에 도움이 될 수 있다고 추정할 수 있지만 아쉽게도 특발성 만성기침만을 대상으로 항히스타민제의 치료 효과를 본 연구는 매우 적다. 1세대 항히스타민제의 히스타민 외 경로에 대한 작용(항콜린성 효과)과 관련된 기침 억제 효과도 이론적으로는 가능하지만, 임상 근거는 아직 명확하지 않다.

2) 문헌검색 및 분석결과

성인 만성기침 환자를 대상으로 한 항히스타민제 연구는 총 3편이 있었다. 초록을 통해 결과 확인은 가능하나 일본어로 본문이 작성된 논문이 있었고, 각 연구마다 기침 감소를 보는 기준이 달라 메타분석을 시행하지 못하여 각각의 결과를 아래에 기술하였다.

Lilienfield 등은 기관지염과 관련된 만성기침 환자 14명에서 디펜히드라민(diphenhydramine) 25 mg과 50 mg을 각각 4시간마다 4회 투약하며 총 16시간 동안 기침 횟수를 측정하였다. 그 결과 두 군 모두에서 위약군에 비해 의미있는 기침 횟수 감소를 보고하였다(위약군 240회, 25 mg군 176회, 50 mg군 164회). 가장 흔한 이상반응은 졸림이었고(위약군 2명, 25 mg군 4명, 50 mg군 6명) 주로 50 mg 용량에서 나타났다. 그 이외에 변비나 약간의 가슴 답답함, 입마름을 호소하는 환자들이 있었다.14 Tanaka 등은 천식이 없고 8주 이상 지속된 기침을 하는 환자 7명을 대상으로 로라타딘 투약 1시간 전후 기침 횟수를 비교하였다. 증류수 흡입 후 기침하는 횟수를 측정하였고, Loratadine 투약 후 기침 횟수가 유의하게 감소함을 확인하였다. Fujimori 등은 상기도 감염 후 3주 이상 기침을 지속하는 감염후 기침(post-infectious cough)환자 20명을 대상으로 일주일 간 진해제(dextromethorphan) 단독 투약군과 진해제와 항히스타민제(dextromethorphan과 oxatomide)를 함께 투약한 환자들 간의 기침 중증도를 비교하였다. 그 결과 Dextromethorphan군에서는 11%, Dextromethorphan/Oxatomide군에서는 64%의 기침 호전이 있었고, 통계적으로 유의하게 Oxatomide를 추가한 군에서 기침이 더 호전된 것을 확인하였다.

항히스타민제의 부작용은 졸음, 운동 장애, 어지러움, 입마름, 시야 흐림, 배뇨 장애, 변비가 있다. 특히 배뇨 장애나 좁은앞방각 녹내장의 악화를 가져올 수 있다. 하지만 부작용의 위해가 비교적 적고 약물 용량 감량이나 중단 시 쉽게 회복되는 특징이 있다. 또한 쉽게 처방할 수 있으며, 비용이 적은 장점이 있다.

3) 결론

성인 비특이적 만성기침에서 항히스타민제 치료 효과를 확인한 연구는 많지 않다. 하지만 한국 성인에서 상기도 질환과 관련된 만성기침이 흔하며, 항히스타민제의 위해가 비교적 적은데다, 소수이지만 출판된 연구논문들에서 기침 치료의 호전이 확인된 점에서 성인 비특이적 만성기침 환자에서 기침 감소를 위해 항히스타민제의 경험적 사용을 권고한다.

2. 흡입형 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)

1) 배경

한국 성인에서 호산구기관지염과 기침형 천식은 만성기침의 흔한 원인 질환이며, 흡입형 코르티코스테로이드 치료에 잘 반응하는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 진단이 내려지기 전의 비특이적 만성기침 환자에게 흡입형 코르티코스테로이드를 경험적으로 투약하였을 때 기침에 효과가 있는지에 대한 근거는 부족하다. 이에 만성기침 환자를 대상으로 병력 청취, 신체검사, 가슴 X선 촬영 및 단순 폐기능검사 등 1차 진료에서 시행 가능한 검사로 특정 질환을 진단할 수 없는 비특이적 만성기침 환자를 대상으로 흡입형 코르티코스테로이드의 경험적 치료가 기침 호전에 효과가 있는 지 확인하기 위해 관련 문헌을 검색하였다.

2) 문헌 검색 및 분석 결과

기침과 흡입형 코르티코스테로이드로 검색된 문헌 총 7,122편 중 8주 이상 기침한 성인 환자를 대상으로 흡입형 코르티코스테로이드 투약이 기침에 효과가 있는 지를 비교한 환자-대조군 연구는 총 3편이었다. 이중 동일한 기침의 호전 지표를 확인하기 어려운 한편을 제외하고 최종적으로 2개의 환자-대조군 연구를 메타분석 하였다.

메타분석 결과, 비특이적 만성기침 환자에서 흡입형 코르티코스테로이드를 투여한 후 시각아날로그척도(Visual analogue scale, VAS)로 측정된 기침의 중증도 지표의 변화는 위약 대비 유의한 개선 효과를 보이지 않았다(Std. Mean Difference 51.94, 95% CI -20.78, 124.65, p=0.16, I2=100%) (그림 3). 그러나 흡입형 코르티코스테로이드 투약 전후의 기침 중증도 지표 변화의 차이는 위약 대비 유의한 개선 효과를 보였다(Std. Mean Difference -1.06, 95% CI -1.44, -0.67, p＜0.00001, I2=0%) (그림 4).

2004년 Chaudhuri 등이 발표한 논문에서는 성인의 비특이적 만성기침에서는 단기간 동안 고용량 흡입형 코르티코스테로이드(플루티카손 500 mg 하루 2회)를 2주간 투약하였을 때 기침 증상 VAS 점수가 유의하게 개선되는 효과를 보였다. 대상군은 병력 청취, 신체 검진, 가슴 X선 촬영 및 폐기능 검사에서 이상 소견 없이 1년 이상 지속된 만성기침을 호소하는 성인 환자였으며, 안지오텐신전환효소억제제 복용력, 3주 이내 스테로이드 사용력 및 6주 이내 상기도 감염력이 없는 사람들로 모집되었다. 위약군과 플루티카손 투약군으로 나누어 2주 간 투약한 뒤 2주간의 약효세척(wash out)단계를 거쳐 교차 투약 후 기침 증상 VAS 점수의 차이를 비교하였다. 총 88명의 환자가 연구를 완료하였고, 플루티카손 투약 전 후의 평균 점수는 유의한 차이를 보였으나(P＜0.0001), 위약 투약 전후의 평균 점수는 차이를 보이지 않았다(P=0.596). 그리고 플루티카손을 투약 전후의 점수 차이는 위약 투약 전후의 점수 차이와 비교하였을 때 유의한 차이를 보였다(Difference of difference, 1.0; 95% CI, 0.4-1.5; P＜0.001).

그러나 그 차이가 크지 않았기 때문에 효과가 있는 하위그룹에 대한 선택적인 투약이 필요할 것으로 주장하였으며, 흡입형 코르티코스테로이드의 반응을 예측할 수 있는 지표로 호기산화질소농도, 객담내 호산구 분율, 객담내 호산구 양이온 단백(eosinophilic cationic protein), 시스테인 류코트리엔(cysteinyl leukotrienes) 및 총 면역글로불린 E를 제시하였다. 이들 지표 가운데 특히, 호기산화질소농도가 치료반응성과 상관도가 높았다. 이는 비특이적 만성기침 환자 가운데 천식 또는 호산구기관지염 등 Th2 면역반응이 매개된 질환을 갖고 있는 경우에 흡입형 스테로이드 치료효과가 우수하다는 점을 다시 한번 시사하고 있다.

2007 Ribeiro M 등의 연구에서도 고용량 흡입형 코르티코스테로이드(beclomethasone 500 mg 하루 3회)를 2 주간 투약하였을 때 기침 증상 VAS 점수와 증상 일기(symptom diaries) 점수가 유의하게 호전되는 효과를 보였다.21 8주 이상 기침한 18-70세 성인을 대상으로 병력 청취 상 위식도역류염, 최근 호흡기감염, 천식, 만성폐쇄성폐질환, 만성부비동염(후비루증후군) 진단 병력이 없는 환자 중 신체검사 및 가슴 X선 촬영, 단순 부비동 촬영 및 폐기능 검사에서 이상 소견이 없는 환자를 모집하였다. 피부반응검사와 기관지유발검사를 시행하였고, 흡입형 코르티코스테로이드 투약군(44명)과 위약군(20명)으로 무작위 배정되었으며, 두 군 간 상기 검사 결과 양성율의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 이들은 기침 VAS 점수와 증상 일기(기침 빈도, 중증도 및 기간, 수면 방해 정도. 각 항목 0-4점)를 작성하였고, 2주간의 투약 기간 종료 후 이 점수를 비교하였다. 기침 VAS 점수 75% 이상 호전되고, 증상 일기각 항목이 2점 이상 호전된 경우를 완전 관해로 보았을 때 흡입형 코르티코스테로이드 투약군에서는 44명 2중 36명(82%)이, 위약군에서는 20명 중 3명(15%)에서 기침이 소실되었다.

주요 이상반응은 없었고, 흡입형 코르티코스테로이드 투약군 중 2명에서 목 통증을 호소하였다. 흡입형 코르티코스테로이드 투약군에서는 치료 전후 VAS는 94점(87-100)에서 3점(0-10)으로, 증상 일기는 3점(0-4)에서 0±1점으로 호전되었다. 반면 위약군에서는 각각 93점(85-100)에서 91점(76-100)으로, 3점(0-4)에서 3±1점으로 큰 차이를 보이지 않았다. VAS의 변화와 증상 일기 점수 모두 위약군과 비교하여 흡입형 코르티코스테로이드 투약군에서 유의하게 호전된 것으로 분석되었다(증상 점수: difference of difference, 1.1; 95% confidence interval, 0.6-1.8; P＜0.01; 시각아날로그척도: difference of difference, 1.0; 95% confidence interval, 0.4-1.5; P＜0.002). 한편, 이 연구에서는 천식 진단 병력이 있는 환자를 배제하였으나, 메타콜린 유발시험 검사상 실제 양성 반응(PD20＜8 mg/mL)을 보인 사람이 50%였다.

이러한 결과는, 비특이적 만성기침에서도 천식 또는 기도과민성을 동반한 기침이 흔할 수 있고, 천식 유병률이 높은 환자군에서는 흡입형 스테로이드 경험적 치료가 본 연구처럼 효과적일 가능성을 시사한다. 한편, Pizzichini 등이 메타콜린 유발시험을 통해 천식를 적극적으로 배제한 만성기침 환자 대상 연구에서는, 유도객담 호산구증이 없는 환자에서는 흡입형 스테로이드가 위약에 비해 효과적이지 않았다. Rytilä 등이 시행한 연구에서도, 기침, 가래, 가슴 답답함, 호흡곤란, 쌕쌕거림 또는 운동 후 기침/쌕쌕거림과 같이 천식을 의심할 만한 증상을 가지고 있지만, 천식의 진단 기준에는 맞지 않는 144명의 환자(12-65세)에서 8주간 흡입형 스테로이드(모메타손 400 mg 하루 1회)가 위약에 비해 전체 증상 점수와 쌕쌕거림에는 효과가 있었으나 기침 점수에 있어서는 뚜렷한 효과를 보이지 않았다.

위약 대비 임상시험이 아닌 관찰연구였기 때문에 메타분석에는 포함되지 않았으나, 국내 만성기침 환자를 대상으로 진행한 흡입 코르티코스테로이드의 효과에 대한 연구에서는 단기간의 흡입형 스테로이드제의 경험적 투약이 비교적 효과적이거나 이상반응 빈도를 줄일 있음을 보여주었다. 2006년 발표된 국내 연구는 8주 이상 기침, 기도 감염 증상이 없던 경우는 3주 이상 기침을 한 16-70세 환자를 대상으로 진행되었다. 병력 청취, 신체검사, 가슴 X선 촬영 및 단순폐기능검사에서 진단되지 않은 환자를 연구에 포함하였으나 흡연 여부는 고려하지 않았다. 10일 간 모든 환자에게 부데소나이드 400 mg 하루 2회의 고용량 흡입형 코르티코스테로이드를 투약하였고, 총 69명의 환자 중 79.7%가 증상의 호전(증상 점수 10-19점(0-100점) 이상 호전되고 ‘약간 좋아짐’ 이상으로 자가 평가한 경우)을 보였다. 기본검사만으로 진단이 되지 않는 환자에서 단기간 흡입형 스테로이드를 투약하는 것이 치료에 도움이 될 수 있다는 의견을 제시하였다. 2009년 발표된 국내 연구에서는 3주 이상 기침 환자 중 병력 청취, 신체검사, 가슴 X선 촬영, 단순 부비동 촬영, 유도 객담, 단순폐기능검사 및 메타콜린기관지유발검사로 진단이 내려지지 않은 18세 이상의 환자를 대상으로, 2주 동안 플루티카손 250 mg 하루 2회의 중간용량 흡입형 코르티코스테로이드를 투약한 군(34명)과 진해제 조합(코데인(codein)+레보드로프로피진(levodropropizine))을 투약한 군(35명)에서의 기침 호전 효과를 비교하였다. 잔여 기침 분율과 치료반응군의 비율은 두 군 간 큰 차이가 없었는데, 호산구기관지염 소견이 없는 경우라 하더라도 스테로이드 치료에 반응을 보이는 것은 기도 염증이 만성 특발성 기침 병인의 일부이기 때문일 것이라는 의견을 제시하였다. 아울러 각 군에서 조사된 약물 이상반응의 빈도가 플루티카손 투약군에서 유의하게 낮았기 때문에(p＜0.001) 흡입형 코르티코스테로이드의 단기간 투약이 만성 특발성 기침 환자의 치료 방법으로 고려될 수 있다고 주장하였다.

한편, 천식과 호산구기관지염 없이 기침 과민성이 있는 아토피성 기침 환자군을 대상으로 흡입형 스테로이드제 치료효과가 있다는 문헌보고도 있다. 이는 스테로이드제의 직접적인 기침 억제 효과 가능성을 시사할 수 있고, 또는 메타콜린검사, 유도객담검사, 호기산화질소측정검사 등으로 진단되지 않는 스테로이드 반응성 기침 존재 가능성을 시사할 수 있다. 하지만 위약대비 임상시험 결과가 없으므로 현 시점에서는 결론을 내릴 수 없다.

3) 결론

한국 성인 비특이적 만성기침 환자에서 천식과 호산구기관지염의 상대적으로 높은 유병률과 이들 환자에서의 흡입형 코르티코스테로이드의 우수한 치료효과에 기반하여 경험적 사용을 제안한다. 다만, 고용량 투약에 의한 잠재적 위해에 대한 고려가 필요하다.

대부분 문제가 없지만, 고용량의 흡입형 스테로이드를 장기간 사용하였을 때, 쉽게 멍이 들거나, 골다공증, 백내장, 녹내장 및 부신 피질기능저하 등의 전신부작용이 발생할 수 있다.25 또한, 천식에 대한 확진 없이 경험적 치료를 시행한 경우, 약제 유지기간을 확정할 수 없으므로 메타콜린 유발 시험 등 관련 검사가 가능한 진료환경에서는 경험적 치료보다는 확진 검사가 우선적으로 추천된다. 경험적 투약을 할 경우, 고용량 2주 요법이 효과적일 것으로 판단되며, 4주 이상 투여 시에도 기침 호전이 없을 경우 투약을 중단하고 진단 검사를 시행할 것을 추천한다.

3. 류코트리엔 수용체 길항제(Leukotriene receptor antagonist, LTRA)

1) 배경

시스테인 류코트리엔(cysteinyl leukotriene)은 천식 및 기침형 천식에서 중요한 역할을 하는 염증매개체이다. 성인 만성기침 중에서 천식 및 기침형 천식이 중요한 원인으로 알려져 있다. 한국 성인 만성기침의 원인에 관한 여러 연구 중에서, 국민건강영양조사 자료 연구에서는, 약 14.5±2.8%가 천식에 의한 것으로 분석하였고, 다른 문헌고찰 연구에서는28 약 25-30%로 분석한 바 있다.

류코트리엔 수용체 길항제(Leukotriene receptor antagonist, LTRA)는 주로 천식 혹은 천식형 기침 환자의 치료에 사용되고 있으며, 비특이적 만성기침에서는 사용이 특별히 권고되고 있지는 않다. 본 진료지침에서는 성인 비특이적 만성기침 환자에서 LTRA의 치료효과에 대한 문헌고찰과 지침 개발위원회 논의를 통해 권고안을 제시하고자 하였다.

2) 문헌 검색 및 분석 결과

8주 이상의 비특이적 기침을 보인 성인 환자를 대상으로 LTRA와 위약을 사용하여 그 효과를 분석한 무작위 대조군 연구를 검색 하였으나, 대부분 천식 혹은 기침형 천식 환자를 대상으로 시행한 연구였으며, 검색조건을 만족하는 연구가 없었다.

Mincheva 등29이 8주간 지속된 만성기침 환자 14명을 대상으로 시행한 관찰연구만 있다. 연구자들은 15-69세 성인 환자들에게 2주간 몬테루카스트 10 mg을 투약하였고 모든 환자에서 총 Leicester cough Questionnaire 점수(total LCQ score)가 유의하게 호전되었다(복용 전: 12.4±3.4, 복용 후: 16.6±3.1, P＜0.001). 그러나, 위약군이 없었고 환자표본수가 적으며 천식 등 LTRA의 효과가 입증된 질환을 배제하지 않아 결과 해석에 제한점이 있다.

성인 만성기침 환자에서 각종 약물치료에 대한 메타분석 1개 연구가 있었고30 천식이 포함되어 있는 23개 연구 결과를 종합한 것으로(n=1508, mean sample size=65, range 8-235) LTRA와 관련된 연구는 2개가 포함되어 있으며31,32 효과적이라고 보고하였다.

그러나, 이 또한 기침형 천식 환자에서 LTRA의 효과와 관련된 연구라, 비특이적 만성기침에 적용하기에는 무리가 있다.

성인 아급성 기침 중 감염후기침에 대한 LTRA 효과를 분석한 무작위 대조연구가 1례 있었다. Wang 등은33 2-8주간 기침이 지속된 16-49세 성인 환자 276명 중, 몬테루카스트 군 137명, 위약군 139명으로 무작위 배정하였고, 4주간 치료하였다. LCQ score는 2주 이후부터, 두 군에서 모두 호전되었고(몬테루카스트 군: mean 2.7, 95% CI 2.2-3.3; 위약군: 3.6, 2.9-4.3), 4주뒤에도 지속적인 호전을 보여주었다. 각 군간의 차이는 없어 성인의 감염후 기침 환자에서 LTRA의 사용이 효과적이지 않다고 보고하였다. 이는 LTRA가 직접적인 기침 억제제로서는 효과적이지 않을 가능성을 강력히 시사한다.

LTRA는 병리 기전상 천식환자의 기침에 효과적이며, 비특이적 기침에서의 사용은 근거가 부족하다. Kita 등은 성인 만성기침 환자 75명을 진단기준에 따라 기침형 천식 48명, 아토피성 기침 27명으로 분류하였고, 각 환자를 무작위배정을 통하여 LTRA 치료군과 대조군으로 나누어 2주간 치료하였다. 기침형 천식환자 군에서는 2주간 치료 이후 cough scale이 의미있게 감소하였으나(p＜0.05), 아토피성 기침환자 군에서는 cough scale의 변화가 없었다. 따라서, LTRA의 기침 억제 효과는 천식 염증 개선 효과에 기인할 가능성이 있겠다. 결국, 천식형 기침이 아닌 경우에는 LTRA사용이 효과가 없으며, 비특이적(비천식형) 기침에서, 기침억제 목적으로의 일상적인 LTRA 치료는 권장하지 않는다.

3) 결론

성인 비특이적 만성기침 환자에서 LTRA의 기침 개선 효과와 수준을 판단할 수 있는 직접적인 연구자료는 아직 없다. 천식에 대한 진단과정 없이 사용할 경우 불필요하게 오랜 기간 투여될 우려가 있다. 따라서, 본 지침에서는 새로운 연구 결과가 나오기 전까지 한국 성인 비특이적 만성기침환자에서 LTRA 경험적 치료는 제한적으로 사용할 것을 제안한다. 투약을 고려할 경우에는 천식에 대한 진단적 검사를 먼저 할 것을 추천한다.

4. 양성자펌프억제제(Proton pump inhibitor, PPI)

1) 배경

위식도역류질환은 성인 만성기침의 주요 원인이며 다른 흔한 원인이 배제되고 위식도역류 의심 증상이 동반된 경우 양성자펌프억제제로 경험적 치료를 해 볼 수 있는 것으로 알려져 있다.

위식도역류질환이 만성기침의 원인으로 의심되는 경우 양성자펌프억제제의 경험적 치료는 24시간 식도산도검사, 임피던스 산도검사 또는 위내시경 등을 먼저 시행하는 것과 비교해 의료 비용 절감 효과가 있으며 양성자펌프억제제는 비교적 심각한 부작용에 대한 염려 없이 사용해 볼 수 있는 약물이라는 장점이 있다. 그러나 위식도역류질환은 양성자펌프억제제 단독 치료만으로는 부족하고 생활습관교정이나 수술적 치료가 추가로 필요할 수 있으므로 단기간 투여 후 기침이 호전되지 않는다고 하여 원인으로 위식도역류질환을 배제할 수 없다는 단점이 있다. 또한 동양인, 특히 한국인에 있어서 만성기침의 원인으로서의 위식도역류질환은 서구에 비해 그 빈도가 낮은 것으로 보고되었다는 점을 만성기침환자에서 양성자펌프억제제의 경험적 치료 시 고려해야 한다.

2) 문헌 검색 및 분석 결과

기침과 양성자펌프억제제를 검색어로 검색된 문헌 총 1,621편 중 만성기침 외 다른 호흡기 질환으로 진단된 환자 또는 기침이 주소가 아닌 환자를 대상으로 한 연구는 제외하고 비특이적 만성기침에 대한 양성자펌프억제제의 위약대조군 비교연구만 선정하였다.

문헌 질 평가(Quantitative synthesis)에 포함된 연구는 총 4편이었으며, 이 중 데이터가 누락된 한 편과 기침 호전의 지표가 다른 한 편을 제외하고 최종적으로 총 2편의 연구가 메타분석에 포함되었다.

메타분석 결과, 비특이적 만성기침 환자에서 양성자펌프억제제를 투여한 후 확인한 기침 호전 정도는 기침중증도 지표에서 위약대비 유의한 개선 효과를 보이지 않았다(Std. Mean Difference 0.1, 95% CI -0.32, 0.51, p=0.65, I2=0%) (그림 5). 또한 기침빈도 지표에서도 위약 대비 유의한 개선 효과를 보이지 못했다(Std. Mean Difference 0.28, 95% CI -0.21, 0.77, p=0.65, I2=25%)(그림 6).

분석에 포함된 연구 중, Shaheen 등이 40명의 비특이적 만성기침 환자를 대상으로 한 위약대비 임상시험에서는 기침빈도와 기침 중증도 지표에서 모두 위약에 비해 40 mg 에소메프라졸(esomeprazole) 1일 2회 12주 투여법이 우수하지 않았다. Faruqi 등이 50명 비특이적 만성기침 환자를 대상으로 한 위약대비 임상시험에서도 기침빈도와 기침중증도 지표에서 모두 위약에 비해 20 mg 에소메프라졸 1일 2회 8주 투여법이 우수하지 않았다. 기침 호전 측정 지표가 달라서 분석에는 포함되지 않았으나 Vaezi 등이 만성기침을 동반한 후두염 환자 19명에서 시행한 위약대비 임상시험 결과, 40 mg 에소메프라졸 1일 2회 16주 투여법이 위약에 비해 유의한 기침 개선 효과를 보이지 못했다. 이상의 분석 결과에서 본 지침은 비특이적 만성기침 환자에서 경험적으로 양성자펌프억제제(Proton pump inhibitor)를 사용하지 않을 것을 권고한다는 결론을 도출하였다.

한편 위의 메타분석에 포함된 Faruqi 등의 연구에서 소화불량 증상을 가지고 있는 만성기침 환자에서는 양성자펌프억제제 치료가 위약 대비 우수한 기침 감소 효과를 보였다.41 비특이적 만성기침 환자에서 양성자펌프억제제의 치료반응 예측인자를 분석한 Hersh 등의 연구를 포함한 두 연구에서도 기침과 위산역류의 선후관계를 계산한 지표인 Symptom association probability (SAP)가 유의 한 예측인자였다. 이는 식도산도검사에서 위식도역류가 증명된 환자에서만 양성자펌프억제제가 위약 대비 기침 호전 효과를 보였다는 Kahilas 등의 메타분석과 동일한 결과이다. 하지만, 위산역류가 입증된 환자에서도 양성자펌프억제제의 기침 호전 효과는 예상외로 우수하지 않은 것으로 보인다. Kahrilas 등의 메타분석 결과에 따르면, 위약대비 12.5-35.8% (평균 24.1%) 정도의 상대적 효과만을 보였다. 이는 역류성 기침이 의심되는 환자를 대상으로 수행된 관찰연구들에서 보고되었던 양성자펌프억제제의 우수한 기침 치료 효과를 반박하는 결과물이다.

무작위 대조군 연구가 아니거나 후향적 연구, 또는 데이터가 누락되어 메타분석에 포함되지 않은 연구 중 한국인 대상 연구는 총 3편이다. 권 등이 시행한 단일기관 후향적 연구 결과, 24시간 보행 식도 산도측정검사를 시행 받은 34명 가운데 8명이 위산 역류 관련 기침으로 확인되었고 이 가운데 5명이 오메프라졸 20-40 mg/day (평균 투약기간 18.1주) 치료로 기침이 호전되었다.

양 등이 시행한 단일기관 연구에서는, 천식과 후비루증후군이 배제된 만성기침환자 26명에서 오메프라졸 20 mg/day 또는 란소프라졸(lansoprazole) 30 mg/day 8주 치료는 16명에서 기침이 완전 소실되었고 8명에서는 50% 이상 기침을 호전시켰으나 항히스타민제 등의 대증 치료에 반응을 보인 환자가 제외되었고 위약대조군이 없었다. 변 등이 시행한 단일기관 임상시험에서는 천식과 후비루증후군을 배제한 만성기침환자 31명에서 에소메프라졸 40 mg 1일 1회 또는 2회 8주 투여가 위약 대비 기침 관련 삶의 질과 기침 증상 시각아날로그척도를 호전시켰다고 보고되었으나 초록 형태의 문헌으로 결과 해석에 어려움이 있었다.

만성기침 환자에서 양성자펌프억제제의 경험적 치료 시 추가로 고려해야 할 사항은 남용에 따른 의료 비용 부담과 부작용이다. 치료 반응에 대한 평가와 투약 기간에 대한 적절한 근거가 없어 지속 복용이 필요한가에 대한 재평가 없이 장기간 사용할 가능성이 높다.

Rane 등의 연구에 따르면 약 35만명의 요양시설 거주 65세 이상 인구 집단에서 1/4이 양성자펌프억제제를 처방 받은 적이 있으며, 이 중 거의 절반이 승인된 적응증에 해당하지 않는 용도로 처방되었고, 만성기침이 관련 요인으로 분석되었다(Odds Ratio 2.103). 부작용 관련 연구로 Giuliano 등은 메타분석에서 최근 30일 이내의 양성자펌프억제제 투여 또는 고용량의 양성자펌프억제제의 투여가 지역사회획득폐렴과 관련 있음을 보고하였고, Yang 등이 고용량 양성자펌프억제제의 장기간 사용과 고관절 골절이 연관 있음을 보고한 연구도 잘 알려져 있다. 폐렴과 골절 외에도 C. difficile 연관 설사, 저마그네슘혈증, 비타민 B12 결핍, 신장 질환, 심근 경색, 치매 등의 질환과 양성자펌프억제제의 연관성이 보고되었다.

3) 결론

이상의 분석 결과 및 참고 문헌에 의해 본 지침에서는 비특이적 만성기침 환자에서 양성자펌프억제제(Proton pump inhibitor)의 경험적 치료는 제한적으로 사용할 것을 제안한다. 양성자펌프억제제는 위식도역류질환이 강력히 의심되는 증상이 동반되어 있거나 식도산도 검사로 증명된 만성기침 환자에서만 기침 호전 효과가 있었다는 다수의 연구 결과를 참고한다.

<지침 제공 : 대한천식알레르기학회>